一文了解甲基化研究领域新进展！

　　本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们在甲基化研究领域取得的新进展，分享给大家！

图片来源：Vossman/ Wikipedia

　　【1】Nature：母体维生素C调节DNA甲基化重编程和生殖细胞产生

　　doi：10.1038/s41586-019-1536-1

　　发育通常被认为是在基因组中固定下来的，不过有几项证据表明它易受环境调节的影响，可能产生长期后果。胚胎生殖系由于具有代际表观遗传效应的潜力而受到特别关注。哺乳动物生殖系经历广泛的DNA去甲基化，这在很大程度上通过连续细胞分裂对甲基化进行被动稀释而发生，并且伴随着TET酶对活性DNA的去甲基化。人们已发现TET酶活性受到诸如维生素C之类的营养物和代谢物的调节。

　　在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员发现母体维生素C是小鼠模型中的正确DNA去甲基化和雌性胎儿生殖细胞产生所必需的。母体维生素C缺乏并不影响整体胚胎发育，但会导致生殖细胞数量减少、减数分裂延迟和成年后代的生殖力下降，相关研究结果发表在Nature期刊上。来自缺乏维生素C的胚胎的生殖细胞的转录组与携带Tet1无效突变的胚胎的转录组非常相似。维生素C缺乏导致异常的DNA甲基化谱，包括减数分裂和转座因子的关键调节因子的不完全去甲基化。

　　【2】Nature：揭示组蛋白标记H3K36me2招募DNMT3A并影响基因间DNA甲基化

　　doi：10.1038/s41586-019-1534-3

　　催化DNA中CpG甲基化的酶，包括DNA甲基转移酶1（DNMT1）、DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）和DNA甲基转移酶3B（DNMT3B）。这些DNA甲基转移酶对于哺乳动物组织发育和体内平衡是必不可少的。它们还与人类发育障碍和癌症有关，这就支持DNA甲基化在细胞命运的指定和维持中起着关键作用。

　　在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学欧文医学中心、洛克菲勒大学和加拿大麦吉尔大学等研究机构的研究人员报道NSD1介导的H3K36me2是在基因间区域招募DNMT3A和维持DNA甲基化所必需的，相关研究结果发表在Nature期刊上；全基因组分析表明DNMT3A的结合和活性与常染色质的非编码区域的H3K36me2共定位。在小鼠细胞中剔除基因Nsd1及其旁系同源物Nsd2导致DNMT3A重新分布到H3K36me3修饰的基因体上并且减少基因间DNA的甲基化。

　　【3】Nat Commun：microRNA甲基化或能作为指示癌症发生的强大生物标志物

　　doi：10.1038/s41467-019-11826-1

　　近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自大阪大学的科学家们通过研究发现了一种新方法来区分早期胰腺癌患者和健康人群，这或有望帮助开发胰腺癌早期诊断的新方法；诸如microRNA等与遗传功能相关的分子水平是癌症相关异常活动的关键指标，然而目前研究人员并不确定在癌细胞中不同分子是如何被改变的，如今研究人员就开发了一种新方法将癌症组织与非癌症组织进行有效区分。

　　研究者表示，microRNA发生甲基化的比率就能将癌症患者与健康个体进行有效区分；microRNAs能够展现出癌症组织中的异常表达，同时其在体液中也较为稳定，因此其能作为指示癌症发生的有用生物标志物；尽管研究者能以RNA的表达水平来测定microRNA，但技术缺乏灵敏性和准确性，尤其是尽管microRNA的测定是基于这样的假设，即无论其是否被甲基化，其都能识别和调控靶点，但实际上它们的作用会随着甲基化状态的不同的发生改变，为此研究人员就想通过研究来解决这一问题。

　　【4】Cancer：神药再发威！阿司匹林或能与细胞的DNA甲基化相互作用改变乳腺癌患者的预后！

　　doi：10.1002/cncr.32364

　　近日，一项刊登在国际杂志Cancer上的研究报告中，来自北卡罗来纳大学的科学家们通过研究发现，如果在被诊断为乳腺癌前服用阿司匹林，基因组特定区域携带特殊DNA特征的女性或许存活时间会更长一些，本文研究提示，后期研究人员或许需要深入研究阿司匹林在预防或治疗乳腺癌患者上的潜力。

　　目前研究人员并不清楚为何某些患者或获益于特殊疗法，而其它患者却不行，在某些情况下，基因或许扮演着关键角色，而在其它情况下，DNA的化学修饰或许也至关重要，DNA的化学修饰也就是所谓的表观遗传学修饰，其包括DNA甲基化。研究者Tengteng Wang表示，我们想通过研究确定是否DNA甲基化会影响阿司匹林在乳腺癌患者机体中的效应，文章中我们对乳腺肿瘤组织中以及患者血液中循环细胞中的DNA甲基化进行了分析，其中包括控制13个乳腺癌相关基因表达的DNA位点，这项研究中，研究人员首次分析了DNA甲基化对使用阿司匹林与乳腺癌患者死亡之间关联的影响效应。

　　【5】JCM：DNA的甲基化水平或与机体肥胖直接相关

　　doi：10.3390/jcm8010087

　　DNA甲基化是一种调节基因表达或关闭的特殊机制，其常常会被多种因素所影响，比如遗传因素、环境因素、生活方式和营养习惯等。近日，一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Medicine上的研究报告中，来自马拉加大学的科学家们通过研究发现，DNA甲基化或与机体肥胖直接相关。

　　研究者表示，相比健康个体而言，在患代谢性疾病的肥胖人群机体中，参与脂质代谢基因（脂蛋白脂酶（LPL））的甲基化水平往往较高，由于该基因能帮助确定摄入的脂肪是被储存或被组织消耗，该基因的功能异常则会引发血液中甘油三酯水平上升。研究者认为，肥胖人群机体中脂质代谢功能的异常与高水平的全身性炎症、糖尿病、心血管疾病甚至癌症有关。

　　图片来源：C.Jake Harris et al

　　【6】Science：重大进展！揭示DNA甲基化增强基因转录机制

　　doi：10.1126/science.aar7854

　　DNA甲基化为DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现；所谓DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶的作用下，在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5'碳位共价键结合一个甲基基团；大量研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。

　　DNA甲基化通常抑制基因转录，但是在某些情况下，它也激活基因转录。无论是哪种情形，DNA甲基化的下游因子仍然在很大程度上是未知的。在一项新的研究中，来自美国、中国和德国的研究人员通过使用比较相互作用组学（comparative interactomics）方法，在拟南芥中分离出与发生甲基化的DNA相结合的蛋白。两种SU(VAR)3-9同源蛋白--转录抗沉默因子SUVH1和SUVH3---是潜在的甲基化读取蛋白（methylation reader）。SUVH1和SUVH3在体外结合发生甲基化的DNA，在体内与常染色体甲基化存在关联，而且与两个含DNAJ结构域的同源蛋白DNAJ1和DNAJ2结合在一起形成一种复合物。DNAJ1的异位招募会增强植物、酵母和哺乳动物中的基因转录。

　　【7】Nature Cell：RNA甲基化修饰或能促进机体学习和记忆过程

　　doi：10.1038/s41586-018-0666-1 doi：10.1016/j.cell.2015.04.010

　　RNA携带着DNA编码的指令片段，其能携带蛋白质的产生从而完成细胞内的工作，但这一过程并不总是简单明了，DNA或RNA的化学修饰会在不改变实际遗传序列的情况下改变基因的表达状况，这种表观遗传学修饰会影响机体许多生物学过程，比如免疫系统反应、神经细胞发育、多种人类癌症甚至肥胖等。

　　近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自芝加哥大学、滨州大学和中国上海科技大学的科学家们通过联合研究发现，YTH蛋白家族成员—Ythdf1在机体学习和记忆形成过程中扮演重要的角色，YTH蛋白家族能够特异性地识别m6A，研究者表示，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除小鼠机体中的Ythdf1后，就能够促进m6A修饰的信使RNA对机体的学习活动产生反应，并直接引起神经细胞刺激。

　　研究者Chuan He教授表示，本文研究为我们理解机体学习和记忆形成的机制提供了新的思路，对正常和敲除小鼠进行研究后我们发现了其在长期记忆和学习能力上的很多差异，研究结果表明，m6A甲基化作用能通过Ythdf1蛋白发挥重要的作用。2015年研究人员在Cell杂志上发表的一篇研究报告就指出，Ythdf1能识别m6A所修饰的mRNAs，并且能促进其翻译为蛋白质；而本文研究中研究者则发现，这种翻译过程会专门响应机体神经系统的刺激而增加。

　　【8】Science：重大发现！参与人细胞中基因调节的DNA甲基化也可是数字化的和随机的

　　doi：10.1126/science.aar3146

　　我们体内的每个细胞都有相同的基因组（genome），并且有潜力变成任何类型的细胞。在发育期间，表观基因组（epigenome）介导让细胞成为皮肤细胞或神经元的过程。如果基因组是计算机硬件的话，那么表观基因组就是将某些基因开启而让其他基因关闭来让细胞成为皮肤细胞或者开启或关闭其他基因来让细胞成为神经元的软件。

　　表观基因组在很大程度上被编码为一组细胞类型特异性的被称作DNA甲基化的DNA化学修饰。在一项新的研究中，来自美国国家卫生研究院路线图表观基因组学项目（National Institutes of Health Roadmap Epigenomics Project）的研究人员发现参与基因调节的DNA甲基化在很大程度上是数字化的和随机的，而且每个细胞中的母本和父本基因拷贝在某个时间段内是开启或关闭的，相关研究结果发表在Science期刊上。

　　【9】Science：基因组中的一些CpG故意地发生半甲基化

　　doi：10.1126/science.aan5480

　　在一项新的研究中，来自美国埃默里大学的研究人员通过研究发现基因组中的一些CpG位点能够故意地而不是偶然地发生半甲基化（hemimethylated），相关研究结果发表在Science期刊上；在这篇论文中，这两名研究人员描述了他们对DNA甲基化和在DNA复制后子链中的半甲基化DNA命运的研究。

　　DNA甲基化（甲基添加到DNA分子上）是一种修饰，用于调节植物和动物中的基因转录、胚胎发育和细胞分化。在动物（特别是哺乳动物）中，甲基化对称性地发生在CpG二核苷酸上，这导致CpG组分上相应的胞嘧啶碱基发生甲基化。但是，正如这两名研究人员指出的那样，这个过程在DNA复制过程中停止了，在这段时间内，一条未甲基化的子链和一条甲基化的母链一起工作，从而产生半甲基化的CpG二联体。此时的DNA就被称作半甲基化的DNA。

　　【10】Nat Commun：RNA的甲基化与去甲基化修饰

　　doi：10.1038/s41467-019-13565-9

　　近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自德国的科学家们通过研究发现了细菌RNA中一种新型的化学修饰形式。显然，只有当细胞处于应激状态时，这种修饰才会附着在分子上，并且在恢复过程中会迅速去除。

　　核糖核酸（RNA）在化学形式上与DNA密切相关，而DNA是所有细胞中遗传信息的载体。实际上，RNA本身在将遗传信息转换成蛋白质的过程中起着核心作用。像DNA一样，RNA分子由称为核碱基的四种不同类型亚基的序列组成，它们通过糖-磷酸酯键相互连接。在所有生物中，可以对这些亚基进行选择性修饰，以调节其相互作用和功能。如今研究人员通过合作研究发现了细菌RNA的一种新颖的-生物化学上非常不寻常的修饰。当微生物受到压力时会附着修饰物，当条件恢复正常时可立即将其去除。