Nature：促进IL17a产生有望改善自闭症的行为症状

　　多年以来，一些父母已注意到他们的自闭症孩子在发烧时的行为症状有所减轻。在过去的15年中，至少有两项大规模的研究记录了这种现象，但是目前尚不清楚为何发烧会产生这种影响。

　　在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和哈佛医学院的研究人员揭示了可能是这一现象背后的细胞机制。在对小鼠的研究中，他们发现在某些感染情形下，一种称为IL-17a的免疫分子被释放出来并抑制大脑皮层中的一小部分区域，而人们之前已发现这个大脑区域与小鼠的社交行为缺陷有关。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“IL-17a promotes sociability in mouse models of neurodevelopmental disorders”。论文通讯作者为麻省理工学院大脑与认知科学助理教授Gloria Choi和哈佛医学院免疫学助理教授Jun Huh。论文第一作者为麻省理工学院研究生Michael Douglas Reed和麻省理工学院博士后研究员Yeong Shin Yim。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1843-6。

　　Choi说，“人们[在自闭症患者中]曾经观察到这种现象，这很让人难以理解，我认为这是因为我们不知道这种机制。如今，这个领域，包括我的实验室，都在努力证明它是如何发挥作用的，从免疫细胞和分子到大脑中的受体，以及这些相互作用如何导致行为改变。” Choi说，尽管在小鼠中取得的发现并不总是可以转化为人类的治疗方法，但是这项研究可能有助于指导制定协助减轻自闭症或其他神经系统疾病的行为症状的策略。

　　免疫影响

　　Choi和Huh以前曾探索过炎症和自闭症之间存在的其他联系。在2016年，他们发现在怀孕期间受到严重感染的母鼠所生的小鼠更可能表现出诸如社交能力下降、重复性行为和异常交流之类的行为症状。他们发现，这是由于暴露于母体IL-17a引起的，这种暴露使得发育中的胚胎的特定大脑区域产生缺陷。这个称为初级体感皮质异颗粒区（primary somatosensory cortex dysgranular zone, S1DZ）的大脑区域是体感皮层的一部分，被认为负责感知人体在空间中的位置。

　　Choi说，“母体中的免疫激活会导致非常特殊的皮质缺陷，而这些缺陷会导致后代的异常行为。”

　　在人类中也发现了怀孕期间感染与儿童自闭症之间的联系。2010年的一项研究对1980年至2005年之间在丹麦出生的所有儿童进行了研究，结果发现怀孕头三个月里的严重病毒感染导致儿童自闭症的风险增加了三倍，而在怀孕第二个三个月里的严重细菌感染与自闭症风险增加1.42倍相关。这些感染包括流感、病毒性胃肠炎和严重的尿路感染。

　　在这项新的研究中，Choi和Huh将他们的注意力转向了经常报道的发烧和自闭症症状减轻之间的联系。

　　Choi说：“我们想知道我们是否可以使用神经发育障碍小鼠模型来重现这种现象。一旦在动物身上观察到这种现象，就可以探究其中的机制。”

　　这些研究人员首先研究了在妊娠期间暴露于炎症而表现出行为症状的小鼠。他们给这些小鼠注射了一种称为脂多糖（LPS）的细菌组分，这种细菌组分会引起发烧反应，结果发现这些小鼠的社交互动暂时恢复到正常水平。

　　进一步的实验表明，在炎症过程中，这些小鼠产生IL-17a，而IL-17a与S1DZ中的受体结合，其中S1DZ正是最初受母体炎症影响的大脑区域。IL-17a降低了S1DZ中的神经活动，这使得这些小鼠暂时对与其他小鼠的社交互动更感兴趣。

　　如果这些研究人员抑制IL-17a或敲除IL-17a受体，那么这种症状逆转不会发生。他们还发现仅仅升高这些小鼠的体温不会对行为产生任何影响，这就进一步证实IL-17a是逆转行为症状所必需的。

　　Choi说：“这表明免疫系统使用像IL-17a这样的分子直接与大脑对话，实际上它可以像神经调节剂一样起作用，从而引起这些行为改变。我们的研究提供了另一个例子，说明免疫系统如何调节大脑。”

　　美国纽约大学免疫学教授Dan Littman（未参与这项新的研究）说，“这篇论文的了不起之处在于，它表明这种对行为的影响并不一定是发烧的结果，而是产生的细胞因子的结果。越来越多的证据表明，至少在哺乳动物中，中枢神经系统在发育过程中或出生后的不同时期在一定程度上依赖于细胞因子信号。”

　　行为影响

　　这些研究人员随后在另外三种神经系统疾病小鼠模型中进行了相同的实验。这些小鼠缺乏与自闭症和类似疾病相关的基因---Shank3、Cntnap2或Fmr1。这些小鼠的社交行为均表现出与子宫内暴露于炎症的小鼠相似的社交行为缺陷，即便它们的症状起源不同。

　　向这些小鼠注射脂多糖确实会产生炎症，但对它们的行为没有任何影响。这些研究人员发现在这些小鼠中，炎症并未刺激IL-17a的产生。但是，如果他们将IL-17a注射到这些小鼠中，它们的行为症状确实会改善。

　　这表明在妊娠期间暴露于炎症的小鼠最终会以某种方式使得它们的免疫系统在随后的感染中更容易产生IL-17a。Choi和Huh之前已发现肠道中某些细菌的存在也可以引发IL-17a反应。他们如今正在研究存在于肠道中的相同细菌是否导致他们在这项新的研究中发现的脂多糖诱导的社交行为症状逆转。

　　Huh说，“令人吃惊的是，发现相同的免疫分子---IL-17a---在不同情况下可能具有截然相反的效果：当作用于发育中的胎儿大脑时，它会促进自闭症样的行为；当调节成年小鼠大脑中的神经活动时，它会改善自闭症样的行为。这就是我们试图理解的复杂程度。”

　　Choi实验室还在研究除IL-17a以外的任何其他免疫分子是否会影响大脑和行为。

　　Choi说，“这种交流令人着迷的是，免疫系统将它的信使分子直接发送到大脑，在那里，它们就像大脑分子一样发挥作用，从而改变神经回路的工作方式和行为的形成方式。”