人胶质母细胞瘤类器官可重现肿瘤特征

　　胶质母细胞瘤是最为侵袭性的最为常见的脑癌形式。由患者自身的胶质母细胞瘤培育而成的实验室大脑类器官可能为如何最好地治疗它提供了答案。在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现胶质母细胞瘤类器官可能可以作为有效的模型来快速地测试个性化治疗策略。相关研究结果于2019年10月26日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Genomic Relationships, Novel Loci, and Pleiotropic Mechanisms across Eight Psychiatric Disorders”。

图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.036。

　　多形性胶质母细胞瘤（GBM）仍然是所有脑癌中最难研究和治疗的，这主要是由于这种肿瘤的异质性。事实证明，外科手术、放疗和化疗等治疗方法以及更新的个性化细胞疗法可减缓肿瘤生长并使得患者在一段时间内保持无病状态，但是，治愈仍然是很难的。

　　论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Hongjun Song博士说，“尽管我们在胶质母细胞瘤研究方面取得了长足进步，但是临床前和临床挑战仍然存在着，这使得我们无法接近更有效的治疗方法。其中的一种障碍是重现这种肿瘤的能力，这样不仅可以更好地理解它的复杂特征，而且还可以确定术后哪些疗法可以更及时地对抗它。”

　　其他的论文共同通讯作者为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院神经科学教授Guo-li Ming博士和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心GBM转化中心主任、神经外科教授Donald O'Rourke博士。

　　比如，实验室培养的大脑类器官由人多能性干细胞或患者组织培育而成，其大小不大于豌豆，可以重现重要的遗传组成、脑细胞类型的异质性和结构。这种模型使得人们能够重现患者患病大脑的关键特征，以帮助更清晰地描绘出所患的癌症，并允许探索出最好的方法来攻击它。

　　使得类器官在胶质母细胞瘤中如此吸引人的原因是维持细胞类型和遗传异质性的时机和能力。尽管现有的体外模型增加了科学家们对癌症背后生物学机制的理解，但它们仍具有局限性。与其他模型需要更多时间来显示基因表达和其他更能代表肿瘤的组织学特征不同的是，这些研究人员开发出的脑瘤类器官更快地生长。这很重要，这是因为当前的治疗方案通常在外科手术后一个月开始，因此尽早制定治疗路线图会更加有利。

　　在这项新研究中，这些研究人员从52名患者中取出了新鲜的肿瘤样本，以便在实验室中“培养出”相应的肿瘤类器官。在两周内，产生胶质母细胞瘤类器官的总成功率为91.4％，其中66.7％的肿瘤显示出IDH1突变，75％的复发性肿瘤显示出IDH1突变。这些胶质母细胞瘤类器官也可以在生物库中存储，以便用于以后的分析。

　　这些研究人员还在12名患者中进行了遗传、组织学和分子分析，以便确定这些新的胶质母细胞瘤类器官在很大程度上保留了患者原发性肿瘤的特征。他们将8例胶质母细胞瘤类器官样本成功地移植到成年小鼠的大脑中，它们的大脑显示出癌细胞的快速侵袭性浸润，并且在三个月后维持关键的突变基因表达。重要的是，在小鼠模型中观察到了胶质母细胞瘤的一种主要特征---肿瘤细胞浸润到周围的大脑组织中。

　　为了模拟手术后的治疗方法，这些研究人员对胶质母细胞瘤类器官进行了标准治疗和靶向治疗，包括来自临床试验的药物和嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T）免疫疗法。对于每种疗法，他们发现这些类器官对治疗作出的反应是不同的，而且治疗的有效性与患者肿瘤中的基因突变相关。这种模型为基于患者肿瘤对不同药物反应进行个体化治疗的未来临床试验提供了可能性。

　　值得注意的是，这些研究人员在经过CAR-T细胞处理的胶质母细胞瘤类器官中观察到了益处，其中CAR-T细胞疗法已在正在进行的临床试验中用于靶向EGFRvIII突变（这种疾病的一种驱动因素）。在6例胶质母细胞瘤类器官样本中，它们对携带EGFRvIII突变的患者胶质母细胞瘤类器官表现出特效：CAR-T细胞发生增殖，表达EGFRvIII的细胞在减少。

　　O'Rourke说，“这些结果凸显了采用个性化方法测试和治疗胶质母细胞瘤的潜力。最终目标是在未来的研究工作中，我们可能研究患者的肿瘤类器官并且实时地测试哪种CAR-T细胞最好地抵抗这些患者所患的肿瘤。短期目标是鉴于胶质母细胞瘤的异质性，通过更准确地确定突变和选择适合于每种突变的靶向疗法，对各种治疗方案进行体外测试也可能有助于优化临床试验中的患者招募。”