近期外泌体重要研究成果一览！

　　本文中，小编整理了近期科学家们在外泌体相关研究领域取得的重要研究成果，与大家一起学习！

　　图片来源：Nature

　　【1】Nature：一种特殊的“诱饵”外泌体机制或能保护宿主抵御细菌感染

　　doi：10.1038/s41586-020-2066-6

　　近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自纽约大学等机构的科学家们通过研究在人类和动物细胞中发现了一种诱饵机制（decoy mechanism），其或能保护细胞免于诸如细菌等外来入侵物所释放的危险毒素；研究者表示，细胞经常会暴露于细菌所释放的微小、蛋白包被的特殊物质中，即外泌体（exosomes），其就好像诱饵一样与细菌毒素结合，比如MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）和白喉棒状杆菌所产生的细菌毒素等。

　　毒素的吸收就能中和其作用并确保宿主细胞的安全，如果任毒素来回游荡，其就会结合到细胞的外膜上，并在膜上打孔，从而杀死宿主细胞。本文研究结果表明，暴露于细菌的细胞会发生自行死亡，但只有在吸收毒素的外泌体存在时其才会存活；这种细胞防御系统在包括人类在内的哺乳动物中非常常见，这或许还能够帮助解释为何高达五分之一的美国人体内存在以社区为基础的MRSA，而只有很少人（不超过1/10000）会死于这种细菌性感染。

　　【2】Nat Commun：中国科学家发现CAR-T来源的外泌体抗癌疗效显著、毒性低更安全

　　doi：10.1038/s41467-019-12321-3

　　表达嵌合抗原受体(CAR)的基因工程T细胞正迅速成为治疗血源性和非血源性恶性肿瘤的一种有前途的新疗法。CAR-T治疗可诱导快速和持久的临床反应，但却存在独特的细胞毒性。此外，CAR-T细胞疗法的疗效易受免疫抑制机制的影响。

　　近日来自上海交通大学等机构的研究人员发现CAR-T细胞会释放细胞外囊泡，主要以外泌体的形式存在，而这些外泌体的表面携带CAR。研究人员发现含有CAR的外泌体表达高水平的细胞毒性分子，可以显着抑制肿瘤生长。通过进一步的实验，研究人员发现与CAR-T细胞疗法相比，CAR外泌体不表达程序性细胞死亡蛋白1 (PD1)，重组PD-L1的治疗不会削弱CAR外泌体的抗肿瘤作用。研究人员在细胞因子释放综合征的体内临床前模型中进行的实验表明，CAR外泌体的应用相对于CAR-T治疗而言更安全。

　　【3】Oncotarget：揭示外泌体HIV-1 Tat对人细胞蛋白表达的影响

　　doi：10.18632/oncotarget.27207

　　HIV-1表达的Tat蛋白是一种强效的病毒转录激活剂。之前的研究已证实在从长期接受抗逆转录病毒治疗的患者体内分离出的原代CD4+ T细胞中，外泌体中的Tat能够逆转HIV-1潜伏性，这表明Tat作为一种治疗性的HIV-1潜伏逆转试剂（HIV-1 Latency Reversal Agent）发挥着潜在的作用。在一项新的研究中，来自美国布朗大学的研究人员发现HIV-1 Tat表达干扰了细胞蛋白表达，相关研究结果近期发表在Oncotarget期刊上。

　　HIV-1 Tat蛋白是一种具有86或101个氨基酸残基（取决于HIV-1的亚型）的转录因子，它对HIV-1基因组转录的反式激活至关重要。Tat通过与新生RNA转录本中的一种称为TAR的结构化区域结合而发挥作用，并将正转录延伸因子B复合物招募到HIV-1 LTR启动子上，从而通过促进过早终止的RNA转录本的延伸来增强进行性转录。

　　【4】Science子刊：利用外泌体实现干细胞移植有效性的无创检测

　　doi：10.1126/scitranslmed.aau1168

　　在人类临床试验中，以干细胞为基础的增强心肌功能和治疗其他疾病的疗法开始显示出希望。然而，除了观察临床结果外，目前缺乏一种可重复的、对时间敏感的、非侵入性的工具来评估目标器官内移植细胞的有效性，这阻碍了干细胞领域的进展。来自马里兰大学医学院等机构的研究人员认为，血液测试可以用来追踪移植干细胞的疗效。他们的目标是通过分析从移植的干细胞分泌到受体血液中的微小细胞成分--外泌体来实现监测。在移植了两种类型的人类心脏干细胞并监测其循环外泌体后，他们在啮齿类动物心脏病发作或心肌梗死模型中测试了他们的理论。研究人员发现循环外泌体将细胞成分传递到靶心肌细胞，从而导致心脏修复，研究结果发表在Science Translational Medicine杂志上。

　　研究者表示，外泌体含有衍生出它们的细胞的信号--蛋白质、核酸和微核醣核酸酸(micro RNA)，这些信号可以影响受体细胞，改造或重新生成我们需要的目标器官；我们现在有一个工具来确定干细胞治疗是否对单个病人有效，不仅可以用于治疗心脏的疗法，还可以用于任何干细胞疗法。

　　【5】Cell：重磅！抑制外泌体PD-L1可诱导全身性的抗肿瘤免疫反应

　　doi：10.1016/j.cell.2019.02.016

　　一类称为免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物彻底改变引发了癌症治疗变革：许多直到最近还被认为无法治疗的恶性肿瘤患者正在经历长期缓解。但是，大多数患者对这类药物没有反应，而且它们对某些癌症的治疗效果要比其他癌症好得多，其中的原因令科学家们困惑不解。如今，在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现了一个令人惊讶的现象，这或许可以解释为什么许多癌症对这些药物没有反应，并提出了激活免疫系统对抗疾病的新策略，相关研究结果发表在Cell期刊上。

　　研究者表示，在最好的情况下，比如对黑色素瘤而言，只有20%到30%的患者对免疫检查点抑制剂有反应，而在其他情况下，比如对前列腺癌而言，只有个位数的反应率。这意味着大多数患者没有反应。我们想知道其中的原因。在恶性肿瘤组织中，一种称为PD-L1的蛋白起“隐形斗篷”的作用：癌细胞通过在其表面上展示PD-L1来保护自己免受免疫系统的攻击。一些最成功的免疫治疗药物通过干扰PD-L1或它的受体PD-1---位于免疫细胞表面上---起作用。当PD-L1和PD-1之间的相互作用受到阻断时，肿瘤就会失去躲避免疫系统的能力，并且变得易受抗癌免疫攻击。

　　图片来源：CC0 Public Domain

　　【6】Cell：新研究指出应重新评估外泌体的组成

　　doi：10.1016/j.cell.2019.02.029

　　小胞外囊泡（small extracellular vesicle）的异质性和非囊泡胞外物质的存在引起了关于外泌体（exosome）的内含物和功能性质的争论。在一项新的研究中，来自美国范德堡大学的研究人员采用高分辨率密度梯度分离和直接免疫亲和捕获方法来精确地描述外泌体中的RNA、DNA和蛋白组分以及其他的非囊泡物质。相关研究结果发表在2019年4月4日的Cell期刊上

　　这些研究人员发现胞外RNA、RNA结合蛋白和其他的细胞蛋白在外泌体和非囊泡区室中发生差异性表达，而且他们并没有在外泌体中检测到Argonaute 1、Argonaute 2、Argonaute 3、Argonaute 4、糖酵解酶和细胞骨架蛋白。再者，这些研究人员将膜联蛋白A1（annexin A1）鉴定为直接从从质膜脱落下来的微囊泡（microvesicle）的一种特异性的标志物。

　　【7】Science：脂肪细胞释放的含脂质外泌体竟能调节巨噬细胞

　　doi：10.1126/science.aaw2586

　　在一项针对小鼠的新研究中，来自美国哥伦比亚大学和罗格斯大学的研究人员发现脂肪组织释放出一种充满脂质的颗粒，这种颗粒在免疫功能和代谢中起作用，相关研究结果发表在Science期刊上。

　　肥胖似乎会激活免疫系统，从而导致2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和其他疾病。根据Ferrante的说法，理解脂肪组织如何调节免疫反应可能会导致人们开发出治疗代谢紊乱和其他肥胖相关疾病的新疗法和预防策略。脂肪组织中的脂肪细胞将过量的卡路里（热量单位）储存为甘油三酯（一种脂质）。脂肪细胞将甘油三酯降解成称为脂肪酸的较小脂质，所产生的脂肪酸被释放到血液中来满足身体的能量需求。

　　【8】PLoS Pathog：引起卡波西肉瘤的病毒会劫持外泌体调控肿瘤微环境

　　doi：10.1371/journal.ppat.1007596

　　一项由北卡罗莱纳大学（University of North Carolina，UNC）莱恩伯格综合癌症研究中心的研究人员完成的最新研究表明一种和癌症相关的病毒可以劫持宿主的细胞包裹，从而促进肿瘤周围环境的改变。这项研究于近日发表在PLoS Pathogens上，该研究表明卡波西肉瘤相关的疱疹病毒能够霸占宿主细胞用于输送物质到周围环境的包裹系统。这些包裹叫做细胞外囊泡（或者外泌体），其中包含的物质可以引起周围细胞发送信号的方式、移动方式以及其他效应的改变。

　　研究者表示，我们的研究表明卡波西肉瘤相关的疱疹病毒使用外泌体对肿瘤周围的环境进行了重塑，这种病毒可以在不感染细胞的情况下完成这个过程。相反的是，肿瘤环境周围的细胞会被这些病毒修饰后的外泌体攻击。这导致信号传递被激活、细胞因子释放以及细胞基因表达谱的重置。

　　【9】Nature子刊：探究分泌和摄取用于细胞间通讯的外泌体和其它胞外囊泡

　　doi：10.1038/s41556-018-0250-9

　　尽管人们在20世纪60年代后期首次描述了在哺乳动物组织或液体中，有囊泡在细胞周围存在，但是直到2011年才提出通用术语“胞外囊泡（extracellular vesicle， EV）”来定义所有的由脂质双层包围的胞外结构，如图1所示。在1980年代，人们描述了EV可以通过质膜向外出芽或通过细胞内内吞运输途径形成，其中这种途径涉及多泡晚期内吞区室---也称为多泡体（multivesicular body， MVB）---与质膜的融合，如图2所述。这种融合事件导致这些区室中的管腔内囊泡（intraluminal vesicle， ILV）释放到细胞外，从而产生一种称为外泌体（exosome）的EV亚型，而且所产生的外泌体具有与ILV相同的大小（直径<200nm）。

　　在一篇新的发表在Nature Cell Biology期刊上的评论类型文章中，研究者Mathilde Mathieu等人通过一些非详尽的例子讨论了外泌体和源自质膜的EV在生物发生、分泌、将它们的内含物靶向运送到受者细胞中和随后在受者细胞中发挥的功能方面的特异性。

　　【10】Cell：来自活化PMN细胞的外泌体竟是导致慢性阻塞性肺病的致病元凶

　　doi：10.1016/j.cell.2018.12.002

　　慢性阻塞性肺病（COPD）是世界上第四大死因。在一项新的研究中，来自美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现了一种新的之前未报告过的将慢性炎症与COPD患者的肺部损伤之间关联在一起的致病实体。相关研究结果发表在Cell期刊上。

　　这种致病实体是由活化的多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte， PMN）分泌的外泌体（exosome）。外泌体是一种微小的亚细胞颗粒。当将从活化的PMN细胞收集的外泌体灌注到健康小鼠的肺部中时，它们导致COPD肺部组织损伤。值得注意的是，这些研究人员还收集了来自人类COPD患者和新生的患有支气管肺发育不良的重症监护病房婴儿的肺液中的外泌体；当将这些来自人体的外泌体灌注到健康小鼠的肺部时，它们也会引起COPD肺部组织损伤。这种损伤主要来自人肺部PMN细胞分泌的外泌体。