新研究推翻了1974年以来使用的细胞周期“快照”模型

　　细胞要作出一个较大的决定：它们应当进行复制还是处于静止状态？健康细胞能够以其中的任一种方式前进。癌细胞的复制开关停留在“开启”位置。如今，在一项新的研究中，来自美国科罗拉多大学博尔德分校的研究人员推翻了关于复制开关如何发挥作用的传统观点，即一种自1974年以来就被接受且被纳入到当前的教科书中的模型。相关研究结果于2020年4月2日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Temporal integration of mitogen history in mother cells controls proliferation of daughter cells”。论文通讯作者为科罗拉多大学博尔德分校生物化学系助理教授Sabrina Spencer博士。论文第一作者为Spencer博士实验室博士后研究员Mingwei Min博士。

图片来自Frontiers in Pharmacology, 2018, doi:10.3389/fphar.2018.01367。

　　许多生物系统已经进化出使得它们的生殖行为适应周围环境的方法。以野生的寒鸦（jackdaw）为例，当生态系统资源有限时，寒鸦孵出较少的蛋。当然，寒鸦必须感知它们的生态系统才能做出这种调整。细胞也做同样的事情，细胞表面的受体就像微小的抓手一样伸向细胞周围的生态系统，以观察它们能抓住什么。当一种特殊的受体/抓手抓住生长因子分子时，它会将这个信号传递到细胞内部，告诉细胞启动另一个细胞复制周期。当这些生长因子缺乏时，细胞进入一种称为静止的睡眠样状态。

　　自1974年以来，科学家们一直认为细胞仅在称为G1的细胞周期阶段的一个较短的窗口内作出进行复制或保持静止状态的决定，就好像是细胞根据它们所在周围环境的快照作出可行/不可行的决定。这项新的研究显示细胞实际上并不依赖于它们所在周围环境的快照来决定是否要进行复制，它更像是一部电影。

　　Spencer说，“细胞持续不断整合生长因子的可用性。由于环境是不断变化的，细胞在整个细胞周期中不断地感知周围环境以使得它们能够适当地适应环境，这是有道理的。”

　　但是不要怪1970年代的科学家。对快照和电影的误解是由于旧技术和新技术在功能上的差别。在1970年代，科学家们观察不到单个活细胞，而不得不研究一个细胞群体。为了研究生长因子如何影响细胞增殖，科学家们必须通过去除生长因子迫使这些细胞进入静止状态来让它们保持同步，然后再将生长因子添加回来以观察它们是否可以启动复制。他们发现的是一个“限制点（restriction point）”，在这个时间点上，去除生长因子将不再阻止复制---这似乎使得生长因子感知仅发生在G1的限制点之前。

　　Spencer是使用一种称为单细胞显微镜的新技术的先驱。基本上，她可以在单个活细胞在工作时对它进行观察。这意味着她不再需要让一个细胞群体保持同步，就可以观察整个复制周期中一个杂乱的细胞群体中的单个细胞如何对这些生长因子作出反应。

　　她说：“人们先前发现的生物化学特性是正确的，只是时机不对。”在较早的实验中执行的同步操作消除了细胞先前对生长因子的经历（比如，就好像按下重置按钮一样），然后向这些发生重置的细胞提供生长因子，使得它们似乎仅在当前细胞周期的G1阶段的限制点之前才感知到生长因子。不过，Spencer不需要让细胞保持同步，因此不需要通过限制生长因子来进行重置。

　　Spencer发现，细胞在整个前一个细胞周期就感知到生长因子，因此，在前一个细胞周期中提前一小时去除生长因子会导致选择在15小时后重新复制的细胞比例降低。

　　Spencer说，“细胞不仅要持续评估当前的生长因子信号，而且还要继续评估过去的生长因子信号。通常80％的细胞会进行复制，但是当生长因子作用时间减少一小时时，这一比例下降到65％，当减少三个小时时，这一比例下降到40%，当减少6个小时时，这一比例下降到仅10％～20％的细胞决定重新进入细胞周期。从基础科学的角度来看，这意味着它们具有记忆力。”

　　这种记忆似乎与细胞的蛋白产生速率有关。当Spencer去除生长因子后，蛋白产生急剧下降，与此同时，一种名为细胞周期蛋白D（Cyclin D）的重要蛋白的产生也是如此，该蛋白在很大程度上控制了细胞周期的进入。当细胞周期蛋白D（也是抗癌药物的主要靶标）浓度较低时，选择复制的细胞就更少了。

　　Spencer说，“我们认为基础科学非常令人兴奋。此外，好消息是在癌症环境中，细胞对生长因子信号持续敏感，比如，在黑色素瘤等疾病中，你不需要只攻击G1阶段的细胞来阻断细胞周期。了解细胞何时关心接收这些信号，以及细胞何时对阻断这些信号的药物敏感，可以微调人们如何利用这些药物。”