浅析 γδ T 细胞——T细胞中的“特种部队”
要说目前最火热的细胞疗法,都知道非CAR-T莫属,而这个T,指的是αβ T细胞,那么问题来了,另一类T细胞-γδ T作何用处呢?今天呢,咱们就来好好扒一扒这类不太热门的T细胞。
γδ T细胞简介
T细胞根据TCR不同而分为αβ T细胞(如CD4、CD8等)和γδ T细胞两大类。人外周血淋巴细胞以αβ T细胞为主,γδ T细胞一般只占1%-5%.
虽说其数量少得可怜,但实力可不容小觑,仅凭一己之力,便几乎可以调动整个免疫系统,实可谓T细胞中的“特种部队”[1]。怎么做到的呢?主要有2个办法:
方式一:亲身上阵,简单粗暴
γδ T细胞可以通过其细胞表面的NK细胞受体,ADCC效应及其分泌的细胞因子(IFN-γ,TNF-α)等方式直接杀伤肿瘤细胞(Fig.1);
方式2:呼朋唤友,一哄而上
除了直接上阵杀敌外,γδ T细胞还可以通过各种力所能及的方式激活B/DC/αβ T/NK细胞(如:充当抗原提呈细胞激活αβ T 细胞,或由4-1BB共刺激途径诱导NK 介导的抗肿瘤细胞毒性等),进而实现对肿瘤的间接杀伤。
Fig 1. Antitumour γδ T cell functions and their regulation【2】
γδ T细胞疗法优势及进展
既然有如此高效的杀伤功能,是否可以将其进行体外扩增改善其数量劣势,再回输体内进行临床肿瘤治疗呢?
小编觉得,当然可以.........尝试一下。好吧,还是先来看看科学家们怎么夸的[3]:
1)γδT细胞浸润肿瘤相对于其他免疫细胞浸润肿瘤的患者,预后最好。并且,与常规的癌症疗法(如化疗、放疗)不同,迄今为止,尚没有与γδT细胞疗法相关的严重的不良反应;
2) 对于血液瘤和实体瘤都有良好的治疗效果 ;
3)通过感应癌细胞特异性表达的应激信号,γδ TCR可以将癌细胞与健康细胞区分开。就是说,它对于健康细胞完全安全;
4)无需基因改造即有强大的杀伤能力 ;
5)更重要的一点是:γδ TCR天生不受MHC(组织相容性复合物)限制,这意味着如果供体的γδ T细胞转移到患者身上(同种异体细胞疗法),γδ T细胞不会将患者的身体识别为外来物,因此不会引起GvHD(移植物抗宿主病)
..........
千里马终有伯乐来识。这不,今年4月,γδ T细胞疗法的领导者-TC BioPharm(TCB),宣布已启动OmnImmune®的I期临床研究(NCT03790072),这是一种同种异体细胞疗法,由活化和扩增的γδ T细胞组成,适应症为急性髓性白血病[4]。而截止目前,已有十几种γδ T相关细胞疗法进入临床实验[5]。
当然,为了使其战斗力更强,靶向性更高,γδ CAR-T细胞疗法应运而生。
TCB早在几年前就已布局 ImmuniCAR的开发。通过对CAR结构进行合理设计,使其仅在γδ TCR同时激活时才提供激活信号。也就是说,即使当目标抗原在正常细胞表达,γδ CAR-T细胞也不会被激活,进一步保证了该疗法的安全性。
Fig 2. Co-stim CAR-T [3]
γδ T细胞疗法瓶颈
但是,虽说γδ T细胞很强势,可有时也耐不住肿瘤狡诈的小伎俩。
在肿瘤微环境中,聚集了大量的抑制性免疫细胞群,包括髓系来源抑制细胞(MDSC)等,这些细胞产生的免疫抑制细胞因子可诱导γδ T细胞极化进而分泌直接促进肿瘤生长的IL-17;而且,通过表达PDL1配体,IL-4细胞因子等方式,αβ T细胞的活化被抑制.....
Fig 3. Pro-tumour γδ T cell functions and their regulation[2].
因此,如何使其更好地应用于临床治疗,这些问题必须纳入考虑范围,而且,数量那么少,怎么分离也是很令人头疼。
怎么说,路阻且长,期待科学家们的研究成果吧,希望终有一天γδ T细胞可以真正为广大患者带来福音~
参考资料:
1.TAN Si-Yi, XIANG Zheng, XU Yan, WU Yang-Zhe, YIN Zhi-Nan. Recent progress on human γδ T cells based tumor immunotherapy. Chinese Bulletin of Life Sciences, 2017, 29(9): 855-863. DOI: 10.13376/j.cbls/2017115.
2. Nat Rev Cancer. 2019 Jul;19(7):392-404. doi: 10.1038/s41568-019-0153-5
3. http://www.tcbiopharm.com
4. https://www.technologynetworks.com/cancer-research/product-news/tc-biopharm-initiates-phase-i-trial-of-allogeneic-gamma-delta-t-cell-therapy-in-acute-myeloid-318725
5. https://clinicaltrials.gov/
西湖大学生命科学学院特聘研究员周强课题组,中国科学院院士、西湖大学校长施一公课题组助理研究员宿强,在合作研究中首次呈现了两种经典的γδTCR–CD3复合物的全长冷冻电镜结构,揭示了Vγ依赖的组装模式,......
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