细胞因子抗体芯片技术应用于精神病早期诊断

2018年2月21日，华盈生物合作伙伴上海精神卫生中心王继军教授研究团队在精神病研究领域获得的学术成果在线发表在国际学术期《JAMA Psychiatry》上（IF:15.3）。研究指出，首发精神病（FEP）患者有海马体积不完整性（HVI）,出现明显萎缩，部分经过治疗的FEP患者海马持续萎缩。精神病未治疗期（DUP）越长，海马萎缩越严重。该研究对“DUP-生物标志物-HVI”三者之间进行了系统性探索，研究结果提示早期海马萎缩在DUP和精神分裂症不良预后之间起着重要的调控作用。

研究背景简介

精神病未治疗期（DUP）是指精神病发作至开始治疗的持续时间，是早期精神病学研究中的临床重点。DUP的长短与患者的预后关系密切，DUP越长，患者预后越差，其中蕴含的关联机制不明确。通常，精神分裂症患者具有显著的海马体积减少特征，并且也与不良预后相关。王继军教授研究团队从临床问题出发，结合影像学、蛋白芯片等技术，解决了如下一系列精神病研究领域的科学问题：

1. 海马体积的减小是否发生在早期干预阶段？

2. 早期干预阶段的海马萎缩与DUP之间是否存在相关性？

3. 是否能找到海马体积减小及DUP相关的生物标志物？                                            

文献解读

• 分组设计

首发精神病（FEP）指患者首次出现精神分裂症谱系障碍相关的精神病发作，并经评估而获得诊断及接受治疗。研究人员将71例FEP患者和73例健康人纳入研究队列，8周后对符合标准的剩余31例FEP患者和32例健康人进行再次评估，见表1。

表1  研究队列基线特征

HVI检测评估

研究人员应用3.0 T超导磁共振扫描仪，对FEP患者和健康人左右两侧海马体积完整性（HVI）进行扫描并进行后续统计分析。在基线， FEP患者出现海马萎缩特征，中位LHVI为0.9275， 而健康人中位LHVI为0.9512。FEP患者和健康人两组的RHVI分别为0.9237和0.9412。经过二代抗精神病药物治疗8周后，影像结果符合质控的24例FEP患者的LHVI年降低比率为-4.1%，RHVI年降低比率为-3.3%，而31例健康人LHVI年增加比例可达0.13%。结果表明部分经过治疗的FEP患者海马持续萎缩，见表2。

表2  HVI检测评估

• HVI与DUP相关性评估

进一步，研究人员对早期治疗阶段的海马萎缩与DUP之间是否存在相关性问题进行探讨。在基线，HVI与DUP没有显著相关性（LHVI： r=0.04, P=0.80； RHVI： r=0.07, P=0.64），但是治疗8周后，在DUP范围内，FEP患者的LHVI年降低比率每周都增加0.4%。研究结果提示LHVI的下降值与DUP呈显著负相关（r=-0.61, P=0.002），见图1。

图1  LHVI与DUP相关性分析

• 蛋白标志物检测

研究人员收集FEP患者和健康人的血浆以及唾液样本，与华盈生物合作，利用定制蛋白芯片等技术对CRP等13个蛋白标志物进行全面检测，与LHVI临床变量进行相关性分析。基线结果显示，除了FEP患者的血浆天冬氨酸盐和唾液皮质醇有积累，FEP患者的其他蛋白标志物水平与健康人相比并没有明显差异，见表3。虽然基线天冬氨酸盐、皮质醇和LHVI没有相关性，但在早期治疗阶段，同型半胱氨酸盐水平和S100B、IFN-γ、IL-8、TNFα关联，与LHVI具有相关性。

表3  基线生物标志物评估

• LASSO回归分析

最后，研究人员应用LASSO回归模型对LHVI、蛋白标志物和临床变量进行了回归分析。表4汇总了LASSO回归模型的显著性结果，在第一个模型中， INF-γ, IL-8, NOS1（CC）, BDNF（AA）,ZNF804A（GG）和COMT（GA）能与DUP相互作用影响基线LHVI。第二个模型中， S100B, thioredoxin和NOS1（CC）也能与DUP相互作用影响LHVI变化，结果表明蛋白标志物可以关联DUP从而影响HVI。
 

表4  LASSO回归模型分析

• 小结

精神病临床治疗理念是，自症状出现至接受治疗的时间间隔（DUP）应尽可能缩短，以减轻患者的症状负担及风险。王继军教授研究团队开展的关于首发精神病的研究对于精神病临床早期诊断与正确治疗具有重要意义。该研究不仅证实FEP患者具有海马体积减小特征（即海马体积完整性HVI下降），并且与DUP之间亦具有负相关性。进一步研究结果显示，蛋白标志物分子的变化与DUP相关，并间接影响LHVI，可以作为早期FEP辅助诊断标志物。

在本研究中，利用蛋白芯片等技术对蛋白标志物进行广泛的稳定检测，对于研究结果的获得具有重要意义。蛋白芯片作为蛋白质高通量筛选与检测的代表性技术，在精神病^[1]、阿尔兹海默病^[2]、器官移植^[3]、胃癌^[4]等多类型疾病诊断研究中均得到了广泛应用，其检测目标广泛、技术稳定、易于临床转化的特点，使得蛋白芯片技术显示出无可比拟的技术优势，受到临床标志物研究者越来越多的青睐。
 

参考文献：

1. GOFF, Donald C., et al. Association of Hippocampal Atrophy With Duration of Untreated Psychosis and Molecular Biomarkers During Initial Antipsychotic Treatment of First-Episode Psychosis. JAMA psychiatry, 2018, 75(4): 370-378.

2. RAY, Sandip, et al. Classification and prediction of clinical Alzheimer's diagnosis based on plasma signaling proteins. Nature medicine, 2007, 13.11: 1359.

3. SIGDEL, Tara K., et al. Non-HLA antibodies to immunogenic epitopes predict the evolution of chronic renal allograft injury. Journal of the American Society of Nephrology, 2012, 23.4: 750-763.

4. YANG, Lina, et al. Identification of serum biomarkers for gastric cancer diagnosis using a human proteome microarray. Molecular & Cellular Proteomics, 2016, 15.2: 614-623.