俞晓峰 博士，高级科学家
俞晓峰博士现任赛业模式生物副总裁、高级科学家，负责基因修饰模式动物的研发与技术服务等工作。
俞博士在遗传基因模式动物领域有超过20年研发与管理等方面的丰富经验，在干细胞相关领域及哺乳动物细胞系基因改造研究也取得了巨大成就，其研究成果多次发表在Nature Immunology、Hum Mol Genet、Mol Cell Biol等高水平杂志上。加入赛业生物前，俞博士2010-2013年任职于美国应用干细胞（ASC）公司，担任研发总监，负责基因修饰模式动物的研发与定制服务，并在中国子公司斯坦福生物科技担任副总裁一职。2009-2010任纽约大学医学院研究员。
2003-2009期间任职于美国基因打靶公司（iTL），作为资深科学家和项目经理负责参与了基因修饰小鼠模型研发方案与策略设计、项目管理、技术人员指导与培训、以及客户服务和技术咨询等方面工作，2007年起负责开发了p53基因不同点突变的人源化肿瘤小鼠模型库项目。2000年任美国耶鲁大学医学院研究员。1995年获得军事医学科学院博士学位。
专访篇
目前在人源化小鼠模型的研究过程中，还存在哪些问题，还有哪些改进方法与策略？人源化小鼠在哪些领域应用？为此，本期中国实验动物信息网特邀赛业模式生物高级科学家俞晓峰博士为大家详细讲解。
中国实验动物信息网：为什么要构建人源化小鼠模型？人源化小鼠模型的发展历程？
俞博士：将人基因、细胞与组织通过基因修饰或移植到免疫缺陷小鼠的方式来构建的小鼠模型即为人源化小鼠模型。人源化小鼠模型已经成为研究人类疾病的重要临床前动物实验模型。
由于直接利用人细胞及组织进行相关研究受到逻辑与伦理方面的限制，动物模型就成为人类生物学研究的替代选择。小鼠因体积小，易维持与操作，繁殖周期短，
与人在基因组和生理学等特征方面相似，以及已经有相应成熟的基因修饰技术方法等因素，使其成为广泛应用的哺乳动物模式生物系统。
尽管小鼠模型研究已经取得了大量基础生物学相关方面成果，然而，对于揭示人类生物学方面，小鼠模型仍然存在局限性。小鼠生物系统中，特别是免疫系统，与人不完全一致，突出表现在先天免疫分子方面存在许多的不同，例如，小鼠缺乏功能性的TLR10，而在小鼠体内表达的TLR11、
TLR12 和TLR13，在人体内却是没有的。
而且，许多人致病因子和药物具有种系特异性。某些病原体引起的免疫反应特性与致病过程只针对人细胞，往往不是小鼠的感染病原体。由于这些问题及因素的存在，限制了小鼠模型成为真正能全面揭示人类生物学系统等研究的可靠性及有效工具。
因此，建立有效的人源化小鼠模型作为研究人特异性感染病原体，癌症生物学及其免疫治疗的临床前模型等方面，将发挥着越来越重要的作用。另外，人源化小鼠作为转化医学模型，包括再生医学、移植和免疫学等生物学研究的需求也在不断增加。
早期的人源化小鼠模型的建立多是通过移植人细胞或组织至免疫缺陷小鼠来实现的。最早的人源化小鼠模型建立要追溯到1962年应用无胸腺裸鼠，然后是1983年因Prkdc基因缺失的SCID小鼠及1995年NOD-SCID小鼠的应用。然而，免疫缺陷小鼠应用的真正突变性进展发生在2000年早期，在原免疫缺陷的小鼠（如NOD-SCID)
的基础上，通过将IL2受体的伽马(γ） 共用链（IL2rg)敲除，而成功研制出新型免疫缺陷IL2rg小鼠。由于该共用γ链是包括许多细胞因子（如IL2，IL4，IL7，IL9，IL15和IL21）受体重要组成部分，所以IL2rg是这些细胞因子高亲和力结合与信号传递不可缺少的成分。因此，在NOD/SCID
突变，或Rag1/Rag2突变基础上，同时敲除小鼠IL2rg结构部分而构建的免疫缺陷IL2rg小鼠，具有先天免疫缺失（包括无小鼠NK细胞）和获得性免疫都明显缺失的特征。
目前，广泛应用的免疫缺陷IL2rg小鼠有三种：1.
2002年日本CIEA研制的NOG (NOD Shi. Cg-Prkdc IL2rg)； 2. 2005年JAX研制的NSG（NOD.
Cg-Prkdc IL2rg)，3. 2004年日本CIEA的BRG (BALB/c-Rag2
IL2rg)。NOG小鼠含有缩短γ链胞浆部分，虽然此部分可以结合细胞因子，但因无信号域部分，所以无信号传递功能；而NSG和BRG小鼠则完全缺失γ链部分。与以前的人源化小鼠（如NOD-SCID）相比，当人细胞，组织和免疫系统移植至小鼠体内后，在此类人源化小鼠体内的生物学反应更能真实地反应人体内的生物学现象。
中国实验动物信息网：建立在免疫缺陷小鼠基础上的人源化小鼠模型有哪几种主要的构建方法？
俞博士：目前，通过将人细胞及组织移植到免疫缺陷小鼠体内，实现人源化小鼠模型建立的方式，由于其操作过程相对简单，效率高，且成本低，所以用该方法建立人源化小鼠已经广泛应用于人感染性疾病，癌症，再生医学，移植与宿主，过敏和免疫等领域的基础与临床前实验动物模型的研究。目前应用免疫缺陷小鼠构建人免疫系统，通常有三种方法。1.
Hu-PBL-SCID模型，借助注射人外周血白细胞实现。该方法可以很快（第一周末）就可以获得人CD3 +
T细胞，是体内研究人T细胞功能的极好模型。由于致死异种导致的移植物抗宿主疾病（GVHD)的形成，该方法的缺点是实验观察窗口较短（通常只有4-8周）,
但此实验窗口期可以通过改造NSG小鼠，使其缺失MHC-I或II得到延长。
2. Hu-SRC-SCID模型，
通过静脉或股骨内注射来自人骨髓，脐带血，胎肝，或G-CSF激活的外周血等的人CD34 + HSC细胞。该模型支持完整的人免疫系统的移植。
虽然，B细胞，T细胞，髓系细胞和抗原提呈细胞（APCs)
存在于外周造血干细胞，但是，在小鼠血液中观察到的来自骨髓的粒细胞，血小板和红细胞的量却非常低。而且，小鼠胸腺通常缺乏一些可以完全模拟人T细胞成熟所需要的相应人特异性因子。
3. BLT模型（Bone marrow/liver/thymus)模型，
该模型的建立是通过肾囊和静脉血管注射，移植人胚胎干和胸腺。可以形成较强的人粘膜免疫系统，以及自体同源人胸腺的HLA限制的人T细胞。然而，在许多实验室实际操作时，小鼠会出现GVHD样综合症，从而限制了实验窗口期。
每种模型都有其优势与不足，研究者需要根据自己特殊的研究目的，需要解决的特殊生物学问题，选择合适的构建方法。