碳纳米管在肿瘤诊断与治疗研究中的进展

摘　要　碳纳米管具有独特的结构及性质,被广泛应用于生物医学领域。本文对碳纳米管在生物医学特别是肿瘤早期诊断以及治疗方面的研究现状进行了综述,分析了现有的研究特点,并展望了该领域的发展趋势。

关键词　碳纳米管, 碳纳米角, 生物医学, 肿瘤, 诊断, 治疗,评述

1　引　言

碳纳米管(CNTs)自1991 年被发现以来^[1] ,以其独特的结构以及优异的热学、电学和力学性质如较大的比表面积、良好的传热性、导电性及较高的机械强度引起广泛关注,成为纳米材料领域的研究热点。大量的研究工作表明,碳纳米管在电子器件、复合材料、储氢材料、化学和生物传感器等方面均具有巨大的应用潜力。近年来,碳纳米管应用在生物医学特别是在药物载体上的研究逐渐成为新热点^[2～6] ,随着肿瘤发病率的逐年上升,虽然治疗手段有所进步,生存率有所提高,但死亡率仍然居高不下,而传统的诊断及治疗手段仍然存在不少缺点。因此,需要更为有效安全的手段以实现肿瘤的早期诊断以及治疗^[7～10] 。本文综述了碳纳米管在生物医学领域特别是肿瘤早期诊断和治疗的研究现状,分析了现有的研究特点,并展望了这一研究领域的发展趋势。

2　肿瘤细胞诊断

2. 1　磁共振成像

磁共振成像(MR I)技术中造影剂(CAs)的应用越来越广泛,以其磁性的不同可分为3 大类:顺磁性、超顺磁性和铁磁性物质,而基于碳纳米材料的磁共振成像造影剂研究主要集中在前两类。

2. 1. 1　顺磁性　顺磁性造影剂以钆的螯合物为主,由于具有未成对电子使Gd^{3 +} 具有顺磁性,从而缩短周围水中质子的纵向弛豫时间。Hashimoto 等^{[11 ]} 报道了一种把Gd^{3 +} 选择性地沉积在碳纳米角亲水性孔洞的新方法(图1a) 。碳纳米角(CNHs)是一种特殊的单壁碳纳米管(SWNTs) ,具有圆锥型的帽状末端并以放射型聚集状态存在。由于帽状末端以及管壁存在着缺陷,可以通过氧化作用破坏碳管造成空洞从而使Gd^{3 +} 以氧化物形式聚集在碳纳米角的中央^{[11 ]} 。Sitharaman 等^{[12 ]} 进行了相似的研究,把CdCl3 沉积到超短的SWNTs 内部(图1b) ,其弛豫度为商用造影剂的40～90 倍,其成像性能的极大提高，推测为碳管对管内金属离子簇合物的限制作用而引起。后续的研究^{[ 13 ]} 证明,该复合物在pH7. 0～7. 4 范围内其弛豫度对酸碱度极其敏感。由于癌组织与正常组织之间pH 值存在差异,因此,有望应用于肿瘤的早期诊断。Richard 等^{[ 14 ]} 则把两性的金属钆螯合物吸附在多壁碳纳米管(MWNTs)上。该复合物不仅具有阳性造影剂的顺磁性,在动物实验的T2 权重图像中还造成信号的负增强,推测为碳管管壁电子的运动造成磁矩而使碳管本身带磁感而引起。由于碳纳米管的长度较大,为了达到分子影像学的要求,碳纳米管的长度需要减短,以便于细胞的吸收,提高生物相容性以及实现最终在生物体内的消除。

2. 1. 2　超顺磁性　

超顺磁性铁氧化物(SPIO )由于具有较大的磁化率以及较低的毒性同样受到广泛的关注。Miyawaki 等^{[15 ]} 把Fe3O4沉积到氧化的碳纳米角的表面形成超顺磁性的碳纳米角。动物实验表明,磁性纳米角在磁共振成像中信号显著减弱,且信号在脾脏以及肾脏随时间变化。当剂量在8 mg/kg 以下对小动物未表现任何毒性。磁共振成像技术虽然具有较高的空间分辨率,但较低的灵敏度限制了其在生物医学以及分子成像领域的应用,开发具有更高成像性能的造影剂成为一条有效途径。借助其良好的传递能力和对造影剂分子特殊的空间限制作用,碳纳米管在磁共振成像中具有广阔的应用前景。

2. 2　近红外成像

由于生物体在近红外光区(N IR )基本上不产生荧光,而SWNTs却能产生较强烈的荧光,因此能在复杂的生物体环境中被检测。文献[16, 17 ] 证明, SWNTs 进入细胞以后仍然能够观察到其近红外荧光信号,借此可研究碳管在注射入小动物以后的药物动力学行为信号的改变能在不影响细胞的正常生长的情况下作为标记物长达3个月之久^{[ 17 ]} 。Choi 等^{[19 ]} 以DNA 包裹碳纳米管铁氧化合物的复合物,构成了具有磁共振成像以及近红外荧光成像能力的双功能化合 物,经该复合物孵化的小鼠巨噬细胞不仅具有MR I 信号,而且借助进入细胞内部的碳纳米管的近红外荧光能清楚观察到细胞的边界。除了活细胞,碳管的近红外荧光还可以应用在活体成像上。Leeuw 等^{[20 ]} 利用SWNTs 所发射独特的近红外荧光,对果蝇活体内分布的SWNTs 进行非破坏性成像(图2) 。实验结果证明,摄入的SWNTs 对果蝇没有不良生理影响。Welsher 等^{[ 21 ]} 在SWNTs 表面分别修饰了Rituxan 和Herception 两种抗体, 特异性地对表面具有相应受体的细胞进行近红外成像,结果显示在限制了碳管对生物体的非特异性键联的情况下,由于抗体的存在,受体表达差异的不同细胞的近红外信号具有较大的......