各位亲爱的小伙伴们，在这与温暖相聚的日子里，想必大家已是非常期待我们的产品呢，话不多说，快准备好你们的小本本，我们一起来看看 B-NDG hIL15 mice 吧。
背景介绍
利用重度免疫缺陷小鼠通过植入人造血干细HSC（hematopoietic stem cells）来构建免疫系统人源化小鼠，已为研究人员对人类免疫系统和相关灵长类动物的外来病毒研究和细胞免疫治疗临床前评价提供了强有力的工具。我们已成功的利用人造血干细胞（CD34+）获得人免疫系统重建的小鼠，但人类免疫细胞和小鼠微环境之间的物种屏障限制了这种免疫系统人源化小鼠的部分免疫功能，包括获得性免疫以及天然免疫方面。例如NK 细胞的重建比例未达到生理水平。
NK细胞分化的示意图[1]
CD34细胞在SCF、Flt3-L、IL-7、IL-15 (+ o-IL-21)存在下培养，通过受体/标记和功能特性的顺序获取向NK细胞分化。我们可以确定三个主要的亚群:NK细胞前体、未成熟的NK细胞和成熟的NK细胞。
IL15（interleukin-15）是1994年由Grabstein在检测猴肾内皮细胞株CV-1/EBDN的培养上清中发现并命名的重要可溶性细胞因子[2]。IL15主要由树突细胞和巨噬细胞产生，是重要的促炎因子，具有多种生物学功能。IL15是NK细胞发育的必须细胞因子[2] ，Lodolce等研究发现IL15α缺陷的小鼠多表现为先天免疫缺陷，包括脾脏中NK细胞数量减少和细胞毒活性降低；而IL15-/-的小鼠T细胞在向外周淋巴结归巢的过程中有缺陷，其胸腺和外周中CD8+ T细胞数量不足，外源供给IL15时小鼠情况好转，IL15是CD8+ T细胞扩增和生存的关键[3，4] 。
NK细胞的重建比例未达到生理水平的这一缺陷限制了NOD-sicd IL2rg-/-免疫缺陷小鼠在临床和药物筛选上更广泛的应用。为了解决这一问题，获得免疫缺陷程度高且同时具有促进人T细胞和NK细胞正常发育的动物模型。百奥赛图在重度免疫缺陷B-NDG小鼠基础上开发了B-NDG hIL15 小鼠，使小鼠表达人 IL15 细胞因子。该小鼠结合了B-NDG 小鼠背景，表达人 IL15 细胞因子，将成为研究人NK 细胞发育和功能的有效的动物模型。
基本信息
验证数据
B-NDG hIL15 是建立人免疫系统人源化小鼠模型的有力工具
将人CD34+细胞(0.15M)通过尾静脉植入纯合B-NDG hIL15小鼠体内(雌性，6周龄，n=15)。所有小鼠均接受2gry照射。小鼠移植人CD34+细胞后在不同时间点取血进行流式分析。
结果表明，我们成功的在B-NDG hIL15小鼠进行了免疫系统的人源化，此小鼠能够表达人CD45+ 细胞以及多谱系的免疫细胞，其中包括CD3+ T细胞、CD19+ B细胞等，并且数据显示重建得到的NK细胞比例明显升高。
利用B-NDG hIL15 小鼠进行HSC免疫重建NK细胞的功能分析
将人CD34+ 细胞通过尾静脉植入纯合B-NDG hIL15小鼠体内(6周龄，n=15)。所有小鼠均接受照射。小鼠移植人CD34+ 细胞后在不同时间点取血进行流式分析。
结果表明，我们成功的在B-NDG hIL15小鼠进行了免疫系统的人源化，并且对免疫重建后NK细胞功能分析显示，重建后B-NDG hIL15 小鼠中人NK细胞能够表达穿孔素、颗粒酶等功能性蛋白。（A）小鼠重建第6周（B）小鼠重建第8周。
参考资料
[1] Montaldo E , Zotto G D , Chiesa M D , et al. Human NK cell receptors/markers: A tool to analyze NK cell development, subsets and function[J]. Cytometry Part A, 2013, 83A(8):702-713.
[2] Ali, A. K., Nandagopal, N. & Lee, S. H. IL-15-PI3K-AKT-mTOR: A Critical Pathway in the Life Journey of Natural Killer Cells. Frontiersinimmunology6, 355, doi:10.3389/fimmu.2015.00355 (2015).
[3] Fehniger, T. A. et al. Fatal leukemia in interleukin 15 transgenic mice follows early expansions in natural killer and memory phenotype CD8+ T cells. The Journal of experimentalmedicine193,219-231, doi:10.1084/jem.193.2.219 (2001).
[4] Kennedy, M. K. et al. Reversible defects in natural killer and memory CD8 T cell lineages in interleukin 15-deficient mice. The Journal of experimental medicine 191, 771-780, doi:10.1084/jem.191.5.771 (2000).
[5] Matsuda, M. et al. Human NK cell development in hIL-7 and hIL-15 knockin NOD/SCID/IL2rgKO mice. Life science alliance 2, doi:10.26508/lsa.201800195 (2019).
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