蛋白质性质是由DNA分子上碱基数量和顺序决定的。如果DNA分子的碱基数量或顺序发生变化,由它编码的蛋白质结构就发生相应的改变。由于基因突变导致蛋白质分子质和量异常,从而引起机体功能障碍的一类疾病称为分子病(molecular disease)。
分子病种类很多,根据各种蛋白质的功能可将分子病分为运输性蛋白病、凝血及抗凝血因子缺乏症、免疫蛋白缺陷病、膜蛋白病、受体蛋白病等.
一、血红蛋白病
血红蛋白病(hemoglobinopathy)是指由于珠蛋白分子结构或合成量异常所引起的疾病。它是人类孟德尔或遗传病中研究得最深入、最透彻的分子病,是运输性蛋白病的代表,是研究人类遗传机理的最好模型。据估计,全世界有一亿多人携带血红蛋白病的基因,我国南方发病率较高,因此,血红蛋白病是最常见的遗传之一。
(一)正常血红蛋白的组成,结构及遗传控制
1.人类血红蛋白的组成和发育变化 每个红细胞内含有约28000万个血红蛋白分子,每个分子由四个亚单位构成,每一个单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基组成,即血红蛋白分子是由二对珠蛋白链构成的球形四聚体(图4-10)。其中一对是类α链(α链和ξ链),由141个氨基酸组成;另一对是类β链(ε、β、γ和δ链),由146个氨基酸组成。由这6种不同的珠蛋白链组合成人类的6种不同的血红蛋白,即Hb Gower1(ξ2ε2)、HbGower2、(α2ε2)、Hb Portland(ξ2γ2)、HbF(α2γ2)、HbA(α2β2)和HbA2(α2δ2)。其中γ链有两种亚型,即Gγ2和Aγ2,因此HbF有两类:α2Gγ2和α2Aγ2,前者的第136位氨酸为甘氨酸,后者为丙氨酸。
上述各种血蛋白在发育的不同阶段先后交替出现(图4-11)。在胚胎发育早期,合成胚胎血红蛋白HbGowerl、HbGower2和HbPortland。胎儿期(从8周至出生为止)主要是HbF。成人有3种血红蛋白:HbA,占95%以上;HbA2,占2%-3.5%;HbF,少于1.5%。
2.人类珠蛋白基因人类珠蛋白基因分为两类:一类是类α珠蛋白基因簇(α-like globin gene cluster),包括ξ和α基因;另一类是β珠蛋白基因簇(β-like globin gene cluster),包括ε、γ(Gγ和Aγ)、δ和β基因。
(1)类α珠蛋白基因:人类α珠蛋白基因簇位于16p13,每条染色体上均有两个α珠蛋白基因,因此,二倍体细胞中共有4个α基因,每个α基因几乎产生等量的α珠蛋白链。此外,在类α珠蛋白基因簇中,还包括两个ξ基因和一个假基因Ψα,这些基因紧密连锁其排列顺序如图4-12所示。
A:血红蛋白四聚体(四级结构)
B:血红蛋白单体的三维空间结构
(2)类β珠蛋白基因:人类β珠蛋白基因簇分布于11p15,每条11号染色体上只有一个β珠蛋白基因,基因簇内各成员也都紧密连锁,其排列顺序如图4-12。类β珠蛋白基因簇的排列顺序与以育过程中的表达次序完全一致。
(3)珠蛋白基因的结构:类α与类β珠蛋白基因的结构相似,都含有3个外显子和2个内含子(IVS2和IVS2)。α珠蛋白基因中的IVS1和117bp组成,位于31和32密码子之间,IVS2由149或140bp组成,位于99和100密码子之间。类β基因中的IVS1含130bp,位于30和31密码之间,IVS2大约含850bp,位于104和105密码子之间。
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