细胞凋亡综述4

2、所有Caspase先以无活性的酶原（procaspase）的形式合成，其激活过程包括：①二聚体化②caspase自身序列裂解成小亚其和大亚基③除去prodomain。
3、最早发现的 caspase 为IL-1β转化酶 (ICE=caspase-1) 它将 pro-IL-1　前体裂解成其活性形式。 ICE 基因转染导致细胞凋亡。此过程可被一种牛痘病毒蛋白CrmA抑制。 CrmA抑制所有caspase。
4、已知该家族成员超过12个，虽然其中某些 caspase参与白细胞介素的成熟，但大多数作用是激活凋亡 。通过在特异性caspase裂解位点(e.g. DEV D)处裂解靶蛋白，而使蛋白激活或失活，从而影响凋亡。
例如：
a. DFF -DNA fragmentation factor- cleavage of an inhibitory subunit activates this nuclease which cuts the DNA into a distinct ladder-likepattern and for chromatin to condense.
b. PARP -Poly-ADP ribose polymerase, a DNA repair enzyme inactivated by caspases

c. nuclear lamin - causes nucleus to lose its structural integrity after cleavage
d. cytoskeletal proteins - cleavage causes membrane blebbing
5、杀伤 T-淋巴细胞可释放颗粒酶（granzymes）于靶细胞上而诱导凋亡： granzymes 裂解和激活 caspase→诱导凋亡
6、现正研究能完全阻断凋亡的caspases抑制剂， 看它们是否能保护中风、心梗和器官移植中细胞免于因缺血诱导的凋亡
四、 Caspases的激活
（一）死亡受体被其配基激活
1、TNF 受体与称为TRADD的蛋白结合，后者再结合 FADD； Fas直接与 FADD结合。
2、FADD结合caspase-8 (又称为 FLICE),它含有死亡结构域同时又具蛋白酶催化活性
3、活化的caspase-8激活凋亡途径.；
4、触发激活的关键是受体的寡聚化。在 Fas系统中 FasL与 Fas 的相互作用导致 Fas 受体形成三聚体,从而激活凋亡。
5、FasL 也是一个单一跨膜蛋白。FasL 既可通过与之相互作用杀死相邻细胞，也可激活细胞自身的Fas而自杀。
（二）Apaf1- caspase活化蛋白
1、Caspase-8裂解 Bid 使其 C-端域易位至线粒体中。
2、Bid及其它 Bcl2家族促凋亡蛋白的作用导致线粒体释放细胞色素C。.
3、Bcl2抑制cytochrome c释放。
4、Cytochrome c 在胞浆中与Apaf-1结合。Apaf-1/cytochrome c经需能的寡聚化形成大的蛋白复合物 (Apoptosome)，后者聚集procaspase-9
5、 procaspase-9经自身裂解而活化。
6、Caspase-9裂解caspase-3和其它caspases，激活凋亡的效应器期 effector phase ）,从而使细胞结构被破坏。
五、IAPs, 抑制caspase 活性的蛋白家族
A. IAPs are inhibitors of apoptosis protein. There are 7 identified IAPs in human.
B. IAPs inhibit apoptosis by inhibiting caspase activities.
C. IAPs provide a safeguard mechanism against minimal activation of the apoptosis program.
D. Several IAPs are overexpressed in tumors.