细胞分化与医学

恶性肿瘤是自主持续生长的异常组织块，是危害人类生命健康的最严重的疾病之一（每年的发病人数在上千万）。肿瘤已被作为一种细胞周期异常性疾病（cell cycle disease），肿瘤的基本特征是细胞的失控性生长，包括细胞的死亡（凋亡）的减少或增殖的增加，以及细胞的去分化等多个细胞生命活动，它们的形态、功能、代谢和增殖都发生了深刻的可遗传的变化。因此，肿瘤细胞的恶性变（malignancy）属于细胞的恶性分化。肿瘤细胞除了具有其来源细胞的部分特性外，主要表现出低分化和高增殖细胞的特点。研究肿瘤细胞不但提供合理的肿瘤治疗途径，而且也推动了对正常细胞分化的了解。

一、肿瘤细胞的增殖特点

在一般情况下，正常细胞在体外培养瓶中贴壁生长，增殖的细胞达到一定密度， 汇合成单层以后即停止分裂，称密度依赖性抑制（density dependent inhibition，DDI）；肿瘤细胞则失去了这种接触抑制（contact inhibition），它们的增殖并不因细胞密度增殖到相互接触而停止，以至在培养瓶中形成多层堆积。在体内，肿瘤细胞不但增殖失控形成新的肿块（瘤），而且侵袭破坏周围的正常组织，进入血管和淋巴管中，转移到身体的其它部位滋生继发性的肿瘤，这些继发性的肿瘤又可侵袭和破坏植入部位的组织。通常把恶性增殖并且有侵袭性（invasiveness）和广泛转移（metastasis）能力的肿瘤细胞称为癌细胞。癌细胞在宿主体内广泛地播散，而宿主却缺乏阻止它生长的有效机制，这使得恶性肿瘤成为高度危险而往往难以治愈的疾病，最终导致患者死亡。

体外培养细胞在连续传代培养40~60代以后，细胞将逐渐解体死亡。这种现象称为Hayflick界限（ Hayflick limit）。但是，体外培养的癌细胞，失去了正常细胞原有的最高分裂数的限制（一般传代不能超过50次），成为“永生”（immortal）的细胞系。

二、肿瘤细胞的分化

肿瘤细胞来源于正常细胞，某些分化特点可以与其来源细胞相同，例如，骨髓瘤细胞分泌球蛋白，并且与肿瘤来源的正常细胞所分泌的球蛋白种类相同。但更多见的是肿瘤细胞缺少这种分化特点，甚至完全缺如，表现为去分化（dedifferentiation）。分化程度低或未分化的肿瘤细胞缺乏正常分化细胞的功能，如胰岛细胞瘤可不合成胰岛素；结肠肿瘤可不合成粘蛋白；肝癌细胞不合成血浆白蛋白等。高度恶性的肿瘤细胞，其形态结构显示迅速增殖细胞的特征，细胞核大、核仁数目多、细胞质以大量的游离核糖体为主，这些都与活跃地合成细胞增殖所必需的结构物质有关。至于细胞膜上的癌胚抗原，现在认为是胚胎时曾活动过的，但细胞分化后被关闭的基因，在细胞恶性变时又重新开放。因此，也可以把肿瘤细胞看作是在已分化的基础上更进一步的分化，即所谓恶性分化。

三、癌基因与细胞恶性变

细胞发生癌变到肿瘤的快速生长、浸润和转移是一个多因素、多阶段、多基因变异累积的复杂病变过程。在肿瘤发生、发展的过程中，基因水平的改变远比我们在解剖学、细胞学水平看到的变化要复杂。
20世纪初，人们已经观察到某些病毒能使动物产生肿瘤。对这些病毒的基因组进行分析后发现，它们获得了新的序列，正是这些被称为病毒癌基因（viral oncogene，V-onc）的序列具有转化宿主细胞的能力。目前已鉴别出几十种病毒癌基因，用核酸分子杂交技术已经确定它们同宿主细胞DNA的某些序列几乎完全一致。因此，大多数学者认为V- onc序列是从宿主的细胞转导到病毒中去的，是细胞基因的拷贝。这些进化保守的基因几乎存在于一切脊椎动物包括人类的细胞中，它们的正常表达产物是细胞的增殖和分化所需要的；当这类正常的基因发生某种改变后，便具有使正常细胞发生恶性变的作用。把正常细胞中与病毒癌基因相对应的这类DNA序列称为原癌基因（proto-oncogene）。原癌基因是具有潜在致癌能力的基因，或称细胞癌基因（cellular oncogene，C-onc）。

正常细胞的原癌基因受到致癌因素（包括物理因素、化学因素和生物因素）或其他癌基因的影响，会转变成能致癌的癌基因，这一变化称为癌基因的激活（activation）。癌基因被激活后，表达产生量或质异常的癌蛋白，从而引起细胞正常生理机能的紊乱，进而癌变。目前发现，癌基因的蛋白质产物都是在功能上涉及对细胞的增殖和分化加以调控的蛋白质，包括生长因子、生长因子受体、酶或其他调控蛋白等。

四、癌细胞的逆转和诱导分化治疗

癌细胞能否逆转为正常细胞，是受到人们普遍关注的问题。因为迄今对恶性肿瘤的治疗，基本上仍停留在手术治疗、放射治疗和化学治疗三个传统的手段上，没有太大突破。肿瘤细胞的生物学特点之一是增殖旺盛、分化不良。肿瘤的恶性程度越大，分化越差，因而可以认为肿瘤细胞是正常细胞表型在其成熟的特殊阶段受到阻碍的结果。临床上发现有的肿瘤可自然消退不治而自愈，有的肿瘤可被药物诱导分化。例如，维甲酸（retinoic acid，RA）、全反式维甲酸（all-trans retinoic acid，ATRA）和小剂量吡霜（即三氧化二砷As2O3）应用于临床治疗急性早幼粒细胞性白血病（acute promyelocytic leukemia，APL），能诱导分化受阻的幼稚粒细胞分化成熟，白血病完全缓解，收到常规化疗和放疗前所未有的疗效，而且避免了化疗和放疗杀伤正常分裂细胞的不良反应。目前在实验室条件下，将畸胎癌（teratoma）细胞移植到适宜的环境，已成功地诱导其分化，逆转为正常的细胞。以上的研究和实践都表明癌细胞的诱导分化是可能的。

总之，细胞癌变过程中的基因改变是十分复杂的，其主要特征是在多种致癌因素作用下，细胞内重要基因发生结构和表达的异常，由此导致了一系列的生物学变化。因此，要从根本上改善恶性肿瘤的诊断和治疗水平，必须重视细胞癌变机制的研究，通过阐明细胞癌变及肿瘤发生、发展过程中基因突变的规律，才能真正从细胞和基因水平上进行肿瘤生物学行为的判断，以改善和提高对恶性肿瘤的诊断和治疗水平。