Nature子刊揭示细胞能量感应开关

　　斯克里普斯研究所(TSRI)的生物化学家们发现一条遗传序列可以改变宿主基因对细胞能量水平的反应。科学家们发现在细菌中这一特殊的能量感应开关可以成为新的一类强有力抗生素的靶点。如果人类基因也发现有相似的能量感应开关，它们或可用于治疗如2型糖尿病和心脏病等代谢相关疾病。研究结果在线发表在10 月21日的《自然化学生物学》(Nature Chemical Biology)杂志上。

　　TSRI斯卡格化学生物学研究所成员、化学生理学和分子生物学系教授Martha J. Fedor说：“这一发现为我们理解生物学中最重要的一个过程――细胞如何感应并处理能量水平提供了新层面。”

　　燃料传感器

　　因为它出现在最早由一个基因DNA转录生成的核糖核酸(RNA)链上，这种类型的基因开关序列被称之为核糖开关(riboswitch)。不同于其他已知的核糖开关具有相对有限的功能，这一核糖开关是为所有活细胞供能并控制许多基因的基本分子燃料的一种感受器。

　　这一新发现的核糖开关可以检测一种称作三磷酸腺苷(ATP)的小分子。ATP是我们星球上所有已知生物体化学能量的标准单位。科学家们过去认为细胞只利用大型的和相对复杂的蛋白质来感应这些至关重要的能量分子，并相应调整细胞活动。并没有人在核糖开关中发现ATP传感器。核糖开关通常是通过阻断基因转录在更基础的水平上来改变细胞的活动。

　　此外，从前描述的核糖开关是一些影响有限代谢信号通路的相对简单的反馈传感器。其中大多数只感应和调整它们自身宿主基因的表达率。“这是第一个已知与整体代谢调控相关的核糖开关，”Fedor说。

　　近年来，Fedor小组发现一些迹象表明了有可能存在这样的核糖开关。许多可能具有核糖开关活性的RNA序列还从未被确定特征，一些核糖开关存在于与ATP密切相关的细菌感应分子中。Fedor与她实验室的一位研究生Peter Y. Watson由此开始着手寻找确实可能感应ATP的细菌核糖开关。

　　当场捕获

　　这一任务比看起来更具有挑战。Watson不能简单地将质疑的核糖开关暴露于ATP，看哪一个能最好地附着这一能量分子。ATP以高浓度存在于细胞中，它与已知蛋白质传感器的相互作用是必然短暂的、低亲和力的事件。与核糖开关的相互作用预计看起来是一样的。“这样的相互作用真的是太弱，用传统的方法无法检测，”Watson说。然而他发现的数据表明一个RNA与一个ATP样分子发生相互作用的方式使得可利用紫外线辐射当场捕获这一短暂的结合，在两个分子间构建出强有力的化学交联。

　　通过这种方式，他发现了一段称作ydaO 基序(motif)的明显的ATP结合RNA。Watson对ydaO进行结合绘制分析证实它结合了ATP，并精确确定了它的结合位置。将ydaO附着到一个“报告子”基因上，他在细菌细胞中发现当ATP水平正常时报告基因的表达处于低水平，当ATP水平下降时报告基因的表达水平大幅度升高――如果 ydaO是一个真正的ATP感应核糖开关这正如预期。在一种测试B细菌的未改变细胞中，正常包含ydaO基序的基因以相同方式对应ATP水平改变而上升或下降。

　　这种ydaO基序存在于称作革兰氏阳性菌的大量细菌亚群中。在这些细菌物种中，迄今已在580种基因中发现了ydaO基序。“这些ydaO调控基因编码的蛋白质具有从细胞壁代谢到氨基酸运输等多种功能。控制这些不同过程的核糖开关会对如ATP这样的中心代谢产物做出反应，这是有道理的。”

　　新的可能性

　　这一研究发现具有基础科学重要性，因为它是第一个例子证实核糖开关结合ATP，它也是第一次知道具有如此广阔调控功能的核糖开关。“它透露了RNA开关参与一般代谢调控的可能性，”Fedor说。

　　ydaO基序充当了重要细菌基因的“off-开关”，这一事实使得它们成为了新抗生素的一个潜在的靶点。“用小分子ATP模拟药物击中这些核糖开关，使得它们无法开启促进细菌生长和生存的基因有可能是一种可行的方法，”Fedor.说。

　　她的实验室将继续在细菌和其他高等生物体中寻找其他的ATP感应核糖开关。一个人类的ATP感应核糖开关，如果用药物适当靶向，或许有可能改变细胞活性，以这种方式帮助治疗常见代谢疾病。2型糖尿病，目前累及全球几亿人群，已知是以细胞能ATP水平的不适当调控为特征。