色谱质谱联用中最典型的应用为气相色谱质谱法(Gas Chromatography-Mass Spectrometry, GC-MS)以及液相色谱质谱法(Liquid Chromatography-Mass Spectrometry)。
其优势在于通过色谱质谱的联用，解决了质谱中如果离子之间质量过于相似而无法分辨的情况。在色谱法中，滞留时间(Retension Time)给出了混合物中不同种类物质的结构信息，预分离操作提高了质谱设备的可信度。此方法类似于离子迁移率质谱法(Ion Mobility Spectrometry-MS, IMS-MS)。
应用此方法的难度在于如何耦合色谱设备与质谱设备。其中最常用的方法为电喷雾电离(Electrospray Ionization, ESI)。