兰州大学：为胃癌临床靶向治疗提供新思路

  胃癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤之一，严重影响人民健康。目前，由于胃癌的肿瘤异质性和化疗药物的耐药等问题，进展期胃癌综合治疗效果欠佳，因而开发新型胃癌治疗药物意义重大。近两年，兰州大学第二医院焦作义团队从胃癌治疗的临床问题出发，通过胃癌治疗靶点筛选、临床大样本验证，分子机制深入挖掘、靶向天然药物筛选和胃癌人源化模型建立，在胃癌发病和靶向药物耐药机制以及天然靶向药物开发等领域取得重要进展。

近日，团队研究发现，HER2下游存在一条新的信号通路HER2/SHC1/SHCBP1/PLK1，该信号通路的异常激活与赫赛汀耐药密切相关。并据此筛选发现了新型的SHCBP1-PLK1复合体的抑制剂茶黄素-3, 3’-双没食子酸（TFBG），TFBG可显著增敏赫赛汀治疗胃癌的疗效。该项研究成果揭示了HER2调控肿瘤生长的新机制，为研发赫赛汀临床增敏剂提供了新思路。上述成果以“Hyperactivation of HER2-SHCBP1-PLK1 axis promotes tumor cell mitosis and impairs trastuzumab sensitivity to gastric cancer”为题在期刊Nature Communications上发表。

此外，焦作义团队还针对Wnt/β-catenin信号通路异常的胃癌患者，在新治疗靶点和靶向天然药物开发方面取得了重要进展，该成果阐明了β-catenin破坏复合物关键蛋白RACK1在胃癌中缺失的上游泛素化调控机制，发现泛素结合酶UBE2T作为治疗胃癌的有效靶点，在调控Wnt/β-catenin信号通路中发挥着重要作用。更值得关注的是该团队基于有效靶点UBE2T进一步研发了有效治疗胃癌的天然药物柴胡皂苷，为Wnt/β-catenin信号通路异常激活的胃癌患者靶向药物开辟了新前景。相关研究成果以“A novel UBE2T inhibitor suppresses Wnt/β-catenin signaling hyperactivation and gastric cancer progression by blocking RACK1 ubiquitination”为题发表于Oncogene。