从事凝血岗位多年，见过各种各样的凝血因子缺乏的出血性案例，有拔牙出血不止而就诊，后被确诊是凝血因子Ⅺ缺陷症；有因消化道出血而被检查出是血友病乙的患者；也有因打架导致血肿迟迟难以消退，后被发现是Ⅷ因子缺乏惹的祸…
今天，想跟大家分享的是3个十分蹊跷而且相似的因多个凝血因子缺乏而导致出血的案例，3名患者的凝血常规、凝血因子活性检测结果几乎如出一辙，治疗上也是大同小异，遗憾的是直至患者出院，仍找不到导致出血的诱因，那么其背后的真相到底是什么呢？
现病史：患者女，51岁，因“牙龈出血3天，血尿2小时”收入我院血液科治疗，入院时查血常规白细胞7.87×109/L，血小板225×109/L，凝血常规PT＞200秒，APTT 85秒，FIB 3.25g/L。 既往史：10年前因“排肉眼血尿5天”到我院住院，给予输注血浆、止血、补充维生素K1等处理后好转出院。否认“高血压、糖尿病、心脏病、肝病”等病史，自诉有“青霉素”过敏史，无服用抗凝药物，已绝经。 进一步完善实验室检查：肝肾功能（正常），凝血因子活性全套检测。 体格检查：双侧胫前皮肤可见散在暗绿色瘀斑，舌面粘膜下可见暗紫色血泡。 治疗及转归：患者入院后给予补充维生素K1、止血等对症治疗，凝血障碍很快得以纠正，5天后患者好转出院，出院后未返院复查。 现病史：患者女，62岁，因“牙龈出血5天，血尿半天”收入我院血液科治疗，入院时查血常规白细胞13.33×109/L，血小板382×109/L，凝血常规PT＞200秒，APTT 95秒，FIB 3.75g/L。 既往史：5年前开始间断出现轻微牙龈出血，未行诊治。否认“高血压、糖尿病、心脏病、肝病”等病史，无服用抗凝药物，已绝经。 进一步完善实验室检查：肝肾功能（正常），凝血因子活性全套检测。 体格检查：全身皮肤未见皮下出血点及瘀斑，牙齿可见暗红色血污，有少许活动性渗血。 治疗及转归：患者入院后给予补充维生素K1、止血等对症治疗，凝血障碍很快得到纠正，7天后患者好转出院。 出院一周后又再次出现牙龈出血和血尿，遂返院复查凝血常规如下：PT＞200秒，APTT 58秒，FIB 2.82g/L，患者再次出现凝血障碍，医生要求患者立即住院治疗，但遭到拒绝，后续不祥。 现病史：患儿，女，6岁，于私人诊所拔牙后出血不止到我院口腔科门诊就诊，查血常规白细胞9.87×109/L，血小板346×109/L，凝血常规PT＞200秒，APTT 102.2秒，FIB 2.97g/L。为进一步诊治，收入我院儿科治疗。 既往史：患儿2年来无明显诱因出现皮肤瘀点、瘀斑，数日后转为暗紫色，分布无明显规律性。 进一步完善实验室检查：肝肾功能（正常），凝血因子活性全套检测。 体格检查：额部、双下肢可见散在性暗紫色瘀斑，呈类圆形，直径0.5-2厘米不等，高起皮面，压之不褪色。 治疗及转归：患者入院后给予补充维生素K1、止血、营养支持、补液等治疗，凝血障碍很快得到纠正，6天后患者好转出院。出院12天后返院复查凝血常规如下：PT14.1秒，APTT 34.9秒，FIB 3.52g/L。
这是今年我们医院收治的三个维生素K缺乏的典型案例，三个患者在刚入院时所检查的凝血常规结果几乎一模一样，治疗方面也是大同小异，都是及时给予维生素K1静脉滴注和止血药物的治疗，患者的出血很快得到控制，凝血障碍也很快得到了纠正。
三个案例，在临床医生跟我预约凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性检测（我院只开展这两个因子）的时候引起了我高度的关注，我觉得患者有可能是维K因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏，因此建议临床不要只查因子Ⅷ、Ⅸ，最好送第三方检测机构（金域医学）做凝血因子全套活性检测。
同时，将患者首次检查的凝血标本即刻分离血浆，-80℃冻存，联系第三方检测机构，及时外送检测。
针对患者的首次凝血常规结果，我给临床提出一些诊断思路做参考：
❶ 患者不单单是内源性凝血试验APTT延长，外源性的PT延长更加明显，且已超出了仪器的最大检测线性范围，PTR（PT比值）远远大于APTTR（APTT比值），所以建议更多地去考虑外源性凝血途径的问题；
❷ 患者FIB和TT是正常的，没有肝病史，没有服用抗凝药物或使用大剂量抗生素，那么最有可能就是维K因子缺乏了。
接着，凝血因子全套活性检测的结果证实了我的诊断思路是对的，三个案例都是维K因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏，四个因子的活性均极度降低，那么导致患者维K因子缺乏的诱因又是什么呢？
Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝内的生物合成需要维生素K的参与，故称之为依赖维生素K凝血因子（依K因子）。由于缺乏维生素K所引起的因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏所导致的一系列症状，称为依赖维生素K凝血因子缺乏症。
维生素K的作用机制是使依K因子前体中的谷氨酸再羧基化转变为γ-羧基谷氨酸后，才能与Ca2+结合，并通过Ca2+桥将它们连接到磷脂表面，形成因子Ⅹ转化复合物和凝血酶。在缺乏维生素K的状况下，这些过程受阻，从而出现凝血障碍和出血[1]。
维生素K缺乏的常见原因有吸收不良综合征、口服抗凝剂（华法林等）、新生儿出血症、偶因大剂量使用头孢菌素或误服鼠药（干扰维生素K的利用）。
维生素K缺乏的临床表现在不同年龄、不同病因中，略有差异。成人维生素K缺乏时可表现为皮肤瘀斑、粘膜出血、内脏出血等，新生儿出血症可表现为较严重的脑间、颅内、胸腔和腹腔出血，也可有消化道、皮肤和鼻粘膜出血。
在实验室检查方面，维生素K缺乏以因子Ⅶ缺乏出现最早和最严重，其次是因子Ⅱ、Ⅹ，故以外源途径的PT延长最为敏感。由于有因子Ⅸ、Ⅹ等的减少，故APTT也延长。
单从PT、APTT结果很难一眼就看出是哪个途径的延长更为明显，我们可以将PTR和APTTR这两个比值进行比较。如果是PTR大于APTTR，那么要考虑是维生素K缺乏；如果是PTR小于APTTR，则要考虑是内源途径或者是共同途径因子的问题。
我们的这三个维K因子缺乏案例，两个大人都出现牙龈出血和血尿的症状，6岁的女孩则表现为瘀斑的症状。凝血常规的PTR明显大于APTTR，很明显是维K因子缺乏的问题，因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性均减低到只有个位数，那么是什么原因导致的获得性维K缺乏呢？
三个患者均无基础病史，无口服抗凝剂，无使用抗生素，最有可能的就是误服鼠药了。临床医生在与患者及患者家属的多次沟通中，均未找到误服鼠药的来源，建议送检血、尿标本到省职防检测鼠药浓度，但遭到拒绝。至此，三个患者直到出院，仍未明确导致维K缺乏的诱因。
近年来，各种医学网络交流平台陆续报道了不少获得性维K因子缺乏症的案例，印象最深刻的是广西医科大学第一附属医院覃彩丽、张福勇老师报道的一个老年女性因反复血尿、牙龈出血，辗转三家医院治疗，最后终于在第三家医院确诊是鼠药中毒导致的维K因子缺乏（https://mp.weixin.qq.com/s/cW3lv0mFW5xcYgQpgNRdMA）。
覃老师、张老师他们的这个案例引发了我们的一些思考，我们的前两个案例跟他们报道的案例从临床症状、实验室检测的结果高度相似，会不会也是鼠药中毒导致的呢？第三个案例的6岁女孩是家里的第7个孩子，父母很少陪伴在其身边，由于还没到上学的年龄，经常在户外玩耍，会不会误服了污染鼠药的食物呢？
点评 凝血障碍的诊断分析除了依靠临床表现、病史，更重要的是实验室检查，这就需要我们检验科医生从专业的角度及时为临床提供有效的指导。三个案例都是得益于检验与临床的良好沟通，使危急而又复杂的凝血障碍得以迅速的得到诊断，患者得到及时有效的治疗。
【参考文献】
[1] 侯振江．血液学检验[M]．第3版．北京：人民卫生出版社，2010：288-289.
