应激诱导的分泌自噬通过增强MMP9的分泌促进细胞外成熟

　　过度或长时间的压力会对体内平衡造成威胁。为了适应压力，从遗传和表观遗传机制到分子通路的激活，几种策略最终导致生理和社会反应的改变。而压力适应的失败会导致过度的压力反应，而过度的压力反应反过来又会促进许多精神疾病的发展，包括重度抑郁障碍（MDD）、病理性焦虑、创伤后应激障碍（PTSD）、双相情感障碍和精神分裂症。在细胞水平上，除了其他机制外，压力还会激活自噬，通过蛋白质降解和循环调节体内平衡。且在分泌性自噬过程中，自噬体与质膜融合而不是与溶酶体融合。 在本研究中，研究人员研究了GC介导的应激（也称为“应激”）是否影响分泌性自噬。此外，研究人员还探讨了它对突触可塑性的影响，从而可能与应激相关疾病发生的病理生理学联系。

　　在本研究中，研究人员发现糖皮质激素介导的应激通过应激反应共伴侣FK506结合蛋白51增强了分泌性自噬。此外，研究人员发现基质金属蛋白酶9（MMP9）是应激反应中分泌的蛋白质之一。 通过细胞试验和体内微透析，研究人员进一步发现应激增强的MMP9分泌增加了脑源性神经营养因子（proBDNF）的裂解到其成熟形式（mBDNF）。BDNF对成人突触可塑性至关重要，其通路与重度抑郁症和创伤后应激障碍有关。

　　图 FKBP51将应激与分泌性自噬联系起来

　　总之，GC介导的应激通过伴侣蛋白FKBP51增强了分泌自噬，基质金属蛋白酶9（MMP9）是在体外和体内导致脑源性神经营养因子（proBDNF）细胞外分裂增加转变为成熟形式（mBDNF）的调控蛋白之一。此外，研究发现这种应激诱导的细胞外mBDNF的增加对突触可塑性有促进作用。因此，该研究揭示了自噬（GC介导的应激反应）与神经可塑性（与压力适应和压力相关障碍密切相关的主要特征）之间的联系机制。这些发现揭示了细胞应激适应机制，为理解应激相关疾病的病理生理学提供了可能。

　　参考文献：Martinelli， S.， Anderzhanova， E.A.， Bajaj， T. et al. Stress-primed secretory autophagy promotes extracellular BDNF maturation by enhancing MMP9 secretion. Nat Commun 12， 4643 (2021). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-24810-5