PNAS：干扰素通路缺失的一环

　　当流感等病毒侵入机体，干扰素是首先站出来抵御袭击的蛋白之一。干扰素也具有抑制肿瘤生长和自身免疫疾病的作用，医生们会使用干扰素药物来癌症和多发性硬化症患者。不过由于患者机体对外来干扰素产生排斥或者对干扰素效果产生抵抗，这种治疗有时也会以失败告终。

　　宾州大学兽医学院的科学家们进行了一项新研究，提出了增强干扰素抗感染能力的新策略。研究提出，通过靶标干扰素信号通路中的特殊分子，药物能够增强患者自身干扰素的活性，提升免疫系统抗击病毒的能力。而这样的药物也将有望用于治疗一些癌症和自身免疫疾病。该文章发表在美国国家科学院院刊PNAS上。

　　“我们研究的实践意义是向人们展示，使用新药物能够激活个体自身的干扰素，减量使用一些现有药物也有望达到同样效果，”文章的资深作者，宾州大学动物科学系教授Serge Fuchs说。

　　在这项研究中，猫是功不可没的大功臣。小鼠是选择模式生物时的常规选择，但干扰素通路中有一个分子元件是小鼠缺乏而人猫共有的。为此，研究人员分别在人类细胞和感染自然疾病的猫中检验了干扰素通路的激活效果。小鼠是很方便的选择，不过它们并不总能很好的代表人体疾病，”Fuchs说。“兽医学中的疾病是自然发生的，虽然使用起来不那么方便，但它们却能够更真实的再现一些人体疾病。”

　　干扰素在抵御病毒时，会结合到细胞上的干扰素受体触发一系列分子事件，合成蛋白以阻碍病毒复制或刺激其他免疫应答反应。但干扰素太多会对宿主有害，因此该信号传导级联中内置有刹车，即干扰素通过另一个分子通路使细胞移除其受体，以免免疫系统无限地发动攻击。

　　研究人员了解了这些通路之后，开始着手解决一个细胞生物学上的悖论。干扰素信号通路中许多步骤都包括给蛋白添加一个磷酸分子。干扰素会触发信号通路使细胞去除其受体，干扰素也会促进其受体的磷酸化，但磷酸化的干扰素受体会抵抗移除，这就形成了一个悖论。研究者们推测，在上述通路中应该有另一个酶负责去除受体上的磷酸分子，使其能够被移除，以缓和免疫系统对病毒的应答反应。

　　事实也的确如此，研究人员发现蛋白酪氨酸磷酸酶1 B(PTP1B)就是一种这样的酶。研究显示，阻断PTP1B能够减少干扰素受体的移除，使干扰素信号传导增强。研究人员使用感染了丙肝的人体细胞，发现添加PTP1B抑制剂使少量干扰素有效阻止了病毒复制，而且在感染了水泡性口炎病毒vesicular stomatitis的人体细胞中也有同样的效果。

　　实际上制药公司已经开发了多种抑制PTP1B活性的药物，这是因为PTP1B能够作用于瘦素受体，而这一通路负责调节饱足感、食欲和增重。在过去十年中，人们开发了大量PTP1B抑制剂来治疗肥胖症与糖尿病。

　　小鼠缺乏PTP1B作用受体，而自然发病的猫或狗等动物能够更好的模拟许多人类疾病。因此，研究人员使用五只患有慢性口腔炎症的猫来研究PTP1B抑制剂对病毒感染的作用。这些猫接受PTP1B抑制剂注射两周后，炎症得到了显著改善，说明这些药物有望用于治疗感染。

　　干扰素能够抑制肿瘤和多发性硬化症，由此研究人推测PTP1B可能作为癌症和自身免疫疾病的治疗靶标。下一步，他们计划在猫科免疫缺陷病毒模型或猫版AIDS中测试PTP1B抑制剂的作用。