Science:肿瘤起源的复杂性

　　神经胶质瘤是最常见的成人恶性脑肿瘤，临床疗效通常不佳。患有最具侵袭性形式神经胶质瘤(多形性胶质母细胞瘤，GBM)的患者5年生存率极低。确定GBM的遗传损伤和起源细胞或许有助于了解疾病的发病机制。

　　在最新一期(11月23日)的《科学》(Science)杂志上，来自Salk生物学研究所的科学家们证实小鼠大脑中的分化神经细胞和神经胶质细胞在获得遗传损伤时可以逆转至不成熟(less mature)状态。因此，在动物模型中研究人员证实GBM是由中枢神经系统多种不同的细胞类型，而非神经干细胞转化而形成，揭示了这一人类疾病的重要方面。

　　转化性遗传损伤发生的细胞背景(染色质的化学修饰或是表观遗传学状态)可能推动了癌症的复杂性。过去人们认为肿瘤中具有自我更新能力的肿瘤启动癌症干细胞导致了构成肿瘤的异质性癌细胞群。在这篇论文中，研究人员通过小鼠胶质母细胞瘤模型证实，在神经干细胞和更成熟的神经胶质细胞中导入遗传损伤都可能导致肿瘤形成。神经胶质祖细胞和分化的星形细胞都有潜能促成GBM，而肿瘤的形成差异取决于其细胞起源。基于基因表达某些特异的人类GBM亚型与正常脑细胞类型显示出有一些相关性，表明细胞起源可能影响最终的GBM亚型。

　　Friedmann-Morvinski等人利用一种高度靶向性的方法在小鼠中检测了这种可能。他们将慢病毒载体立体定向注射到细胞中实现癌基因转导或肿瘤抑制基因敲除来诱导体内特异中枢神经细胞遗传损伤。作者们证实中枢神经细胞中多种正常细胞类型可以转化为肿瘤，与过去发现多种造血细胞类型能够在白血病形成中转化相一致。然而在白血病中哪种造血细胞类型发生转化是由启动的癌基因所决定，表明细胞起源的表观遗传状态与启动癌基因之间存在相互影响。

　　新研究中，Friedmann-Morvinski等证实当缺失肿瘤抑制蛋白p53和neurofibromatosisC1 (NF1)时，神经细胞和胶质细胞都再激活了通常存在于神经系统未成熟细胞中的标记物的表达。这些表达未成熟标记物的细胞随后导致了肿瘤。因此，癌细胞可能并不遵循细胞谱系发育过程中正常细胞的严格关系和方向性。

　　Friedmann-Morvinski等的研究发现并没有排除充分形成的癌症中细胞间的分级关系，即一些细胞相比另一些更具有致瘤性。然而，如果更多的分化细胞可以转化并逆转至更加不成熟的状态，那么将不能够始终如一地用正常分化的标记物来鉴别最具有致瘤性的细胞群。实际上，白血病的小鼠模型已经证实了这种可能性。因此相比于正常分化相关的标记物，与调控广泛

　　癌细胞增殖和自我分化的细胞信号通路关联的标记物应更加与肿瘤启动潜力相关。

　　一种恶性肿瘤的遗传构成与临床结局存在关联，因此可用于估计预后和设计治疗。除了遗传损伤的影响，或许受到细胞起源影响的癌症中细胞的表观遗传状态也有可能促成了癌症的临床特性，包括耐药性。对多种不同类型癌症进行基因表达分析并不只是由遗传异常决定，因此还可能受到表观遗传机制的影响。新研究解释了小鼠GBM特异表型的形成是以细胞起源为基础。未来将或由更多研究在多种癌症中开展进一步地确定细胞起源对于表观遗传异质性的影响。