同一课题组连发Cell、Nature文章探究钙流机制

　　来自美国天普大学医学院和宾夕法尼亚大学的一个科学家团队朝着解答一个数十年的谜题即调控线粒体钙离子流入的必要机制迈出了重要的两步。研究成果分别发布在近期的Cell和Nature Cell Biology杂志上。

　　在第一项研究中，研究人员证实线粒体蛋白MICU1被用于在正常条件下建立适当的钙摄取水平。如果没有MICU1线粒体中的钙离子就会过量，生成过量的活性氧并最终导致细胞死亡。研究人员还证实丧失MICU1导致的线粒体中钙离子累积来自于MCU介导的钙摄入。

　　研究人员本以为MICU1是MCU介导钙摄入所必须的蛋白，但这项研究中他们发现MICU1的作用其实相当于看门人。研究显示，MICU能够感知线粒体基质中的钙浓度，建立一个检验点以便在钙浓度正常时阻止钙摄入。由此研究人员认为MICU1与MCU的相互作用，很可能是调节细胞能量和信号传导的重要过程。如果这两个分子之间的平衡被破坏，将会导致神经元、心脏细胞、肝脏和其他器官受损。这一研究成果发表在10月26日的Cell杂志上。

　　在第二项研究中，通过精心逐个关闭50种基因的活性，他们鉴别出了一种称作MCUR1的蛋白质充当了加速器帮助调控钙离子流入线粒体。研究论文发表在11月25日的Nature Cell Biology杂志上。这一发现有可能为我们指出新机遇，了解如何操控MCUR1或可帮助开发出与细胞内钙过量相关的疾病如心血管疾病和中风的新治疗策略。

　　天普大学医学院生物化学助理教授、天普大学转化医学中心成员Muniswamy Madesh博士说：“钙离子对许多细胞基本过程的调控起至关重要的作用。细胞线粒体内钙过量有可能导致心脏和神经细胞线粒体功能障碍及细胞死亡。这一通路有可能推动了缺血/再灌注损伤及中风过程中的病情，这一发现揭示了可能的治疗干预。”

　　维持钙离子在适当水平对于细胞正常运作，尤其是对于线粒体至关重要。细胞依赖于线粒体来生成化学ATP形式的可用能量，ATP是执行正常细胞和代谢活动的必要条件。ATP生成转而依赖于从细胞质进入到线粒体中的钙离子(更具体的说是带电荷的钙离子)。

　　Madesh博士和论文的共同资深作者、宾夕法尼亚大学的Kevin Foskett以及共同研究者在这项研究中进一步搜查鉴别了与钙离子流入线粒体有关的基因。他们开发了一种方法，采用一种称作靶向RNA干扰(RNAi) 的技术筛查了50种线粒体蛋白，系统测试了分别消除每个基因的功能对于钙离子流入线粒体的影响。他们发现在活性钙摄入过程中一种线粒体内膜蛋白MCUR1 调控对一个钙离子通道孔起调控作用。

　　MCUR1是一种称作钙转运体(uniporter)的钙离子通道孔的组成部分，研究人员知道这通道孔的存在已有50年。在新研究中，他们发现当细胞钙离子水平快速增高时MCUR1与MCU互作加速钙离子流入线粒体。

　　Madesh博士说：“MCUR1是转运体复合物的第三种基本组件。缺乏MCUR1，线粒体钙离子摄入明显减少，并导致不利的细胞影响，包括细胞生物能学受损。”

　　没有这一加速器，线粒体通道孔独自不能摄取钙离子。当MCUR1连接到通道孔上时，它具有功能;当不连接时它不太具有活性。“这一调节器一直处于运行状态，当过量钙离子水平升高时它的活性水平增高。当钙离子水平较高时，即处于疾病状态时，MCUR1感知到并促进通道活性，向内倾倒钙离子，” Madesh说。

　　Madesh博士说在诸如缺血再灌注损伤、缺血性脑中风、心肌梗死等一些疾病情况下，钙离子会大量涌入线粒体。“线粒体具有极大的膜电位，可以抓取外部钙离子。随后线粒体超负荷破裂，导致细胞死亡，并可能导致器官损伤。”

　　由于这些疾病都是以线粒体钙过量为特征，减慢钙流入线粒体有可能是一种治疗方案。“我们想要控制钙进入线粒体，”他说。

　　“已经在开展中的进一步的研究揭示了MCUR1加速通道孔MCU的精确分子机制，提供了线粒体生物能学的深入认识，”论文的第一作者、天普大学医学院生物化学系和转化医学中心博士后研究人员Karthik Mallilankaraman说。