当静脉壁受到任何因素（常见的有机械性损伤、感染性及化学性损伤等）损伤时，都会使静脉内膜下基膜和结缔组织中的胶原裸露，血小板发生聚集，并释放许多生物活性物质，这些物质又可加重血小板的聚集，有利于形成血栓。总之，当静脉壁损伤后所发生的各种改变，都可引起局部血小板粘附、聚集，纤维蛋白及血细胞沉积，最终形成血栓。
1.机械性损伤
静脉局部挫伤、撕裂伤 骨折碎片刺伤及其他锐器伤等机械性损伤，均可诱发静脉血栓形成。如股骨干骨折损伤股静脉，股骨颈骨折损伤股总静脉，骨盆骨折损伤髂总静脉等，均可并发下肢深静脉血栓形成。施行直接涉及静脉的手术，如深静脉瓣膜修复术、静脉转流术和静脉段移植术等常可并发静脉血栓形成。反复穿刺静脉或于静脉内留置输液导管，亦可并发静脉血栓形成。据有关报道120例，因静脉或静脉内膜受损者4例，分别为静脉穿刺、大隐静脉切开术、大隐静脉剥脱术和腘静脉铁皮伤。因血管术后发病者43例。妊娠期子宫体逐渐增大，对髂静脉产生压迫；骨盆、髋关节及股骨上端的手术，也可间接或直接地损伤股髂静脉，而诱发静脉血栓形成。
2.化学损伤 静脉输注大量的高渗葡萄糖液、各种有刺激的抗生素（如四环素、红霉素）、抗癌药物以及造影剂等。均能不同程度的激惹静脉内膜，内皮细胞受损，诱发静脉血栓形成。
3.感染性损伤 细菌血行感染也可诱发静脉血栓形成。如分娩前后盆腔充血、感染和子宫内膜炎及其他感染均可导致静脉血栓形成。
4.其他病因 如年龄 肥胖及抗火化蛋白C等。下肢深静脉血栓形成的患者多为中年以上，老年人的发病率特别高，而儿童则几乎不发生本病。老年人血液高凝可能是生理性的，多患血液易凝的多种疾病，如恶性肿瘤、心血管疾病、脑血管疾病等，这都是静脉血栓形成的重要因素。其次老年人的静脉逐渐老化，也是下肢深静脉血栓形成的原因。还有报道，一种由抗凝因子缺陷，导致的蛋白C抗凝途径中抗活化蛋白C现象，是引起静脉血栓形成的主要原因。本病可能与遗传因素有关。