早期病情稳定、症状轻微或发展缓慢时可不予治疗，仅需要定期随访；如症状明显，有出血、贫血、肝、脾、淋巴结肿大及黏滞度过高症状，则应予以治疗。本病治疗的主要目的是减低血浆巨球蛋白浓度及高黏滞血症。临床常用的主要药物有：
1.烷化剂
尤其是苯丁酸氮芥、嘌呤核苷类似物氟达拉滨，克拉屈滨和rituximad。苯丁酸氮芥口服，有效率在50%以上，中位生存期为5年。小剂量苯丁酸氮芥连续口服，持续2～4周，然后给予维持量。维持时间数年，直到缓解。环磷酰胺口服，以抑制巨球蛋白合成。盐酸氮芥及糖皮质类固醇也可使用。也可采用青霉胺口服的治疗方案，可使巨球蛋白二硫键分离，破坏IgM分子，使血液黏滞度降低。
2.血浆置换疗法
高黏滞血症明显者可采用该疗法，能使症状迅速缓解，静脉滴注低分子右旋糖酐以降低血液黏稠度。由于血黏滞度与IgM浓度相平行，如血清巨球蛋白浓度下降15%～20%，常可促使血黏滞度明显降低，因此第一次血浆置换治疗，必须置换半数以上全身血浆容量，才可能取得明显疗效，而且为保持疗效，需1～2个月重复置换。
3.免疫治疗
应用抗CD20单克隆抗体进行治疗，30%的患者有效；可应用移植骨髓或外周血干细胞治疗。
