Nature：合成生物学里程碑大规模量产半合成青蒿素

非洲肯尼亚的种植青蒿的人员正在清理田地。

　　在获得一项突破性研究发现的12年之后，来自加州大学伯克利分校（UC Berkeley）化学工程学系的Jay Keasling看到他的梦想成为了现实。

　　在4月11日，赛诺菲（Sanofi）将基于Keasling研究发现，启动大规模地生产一种半合成青蒿素（artemisinin）。青蒿素是当前一线抗疟疾药物中的一种重要的化学物质。

　　该药是新兴的合成生物学领域取得的第一项成果，Keasling 希望，它能够成为发展中国家中每年数亿疟疾感染者的救命药物。每年有超过65万人死于疟疾，其中大部分是儿童。合成生物学就是通过将一打或更多的基因植入到微生物中，使之生产出药物、化学制品或生物燃料的一门新兴学科。

　　Keasling 和 Amyris 公司（Keasling是该公司的共同创始人）的同事，在4月10日的《自然》（Nature）杂志上在线发布了他们介导到酵母中，使得赛诺菲公司能够生成青蒿素化学前体的基因的序列。

　　Keasling说：“这真是令人难以置信的。时间的尺度并不长，它只是看起来像经历了很长的时间。一路上很多的地方它都有可能会失败。”

　　基于Keasling的初期研究，赛诺菲公司开发出了酵母菌株，现在利用它生产出了一种青蒿素化学前体。至今人们都是从青蒿植物中提取青蒿素化合物。赛诺菲公司的研究人员随后将来自青蒿或是工程酵母的青蒿素，转变为了一种活性抗疟疾药物青蒿琥酯。

　　在青蒿素联合疗法（ACTs）中通常是将青蒿素与另一种抗疟药结合使用。自2005年，世界卫生组织将ACTs确认为可采用的最有效的疟疾治疗以来，全球对于青蒿素的需求不断增高。赛诺菲表示它致力于利用一种非营利性的、无亏损的生产模型，来生成半合成青蒿素，这将有助于让发展中国家的药物维持在低价位。Keasling说，尽管ACTs的价格因产品而异，除了植物来源供应，获得其关键的成分的新资源，应该可以确保稳定的成本和供应。

　　古老的中医药治疗采用青蒿素，治疗包括疟疾发热等各种疾病。在上世纪70年代，中国的科学家们对其进行了再开发，并鉴定了它的活性成分青蒿素。现在青蒿素是通过在中国、东南亚和非洲商业种植的青蒿植物进行提取。质量、供应和成本都是不可预测和不一致的。Keasling的目标是以稳定、较低廉的价格，生产出足够数量的合成青蒿素，来治疗每年增长的3-5亿新增疟疾病例。

　　“生产半合成青蒿素，将有助于确保全球部分供应，将这一原材料的成本维持在世界各地公共卫生机构可接受的水平，并最终造福患者。这是对抗疟疾的一个具有极重要意义的里程碑，”赛诺菲的Robert Sebbag博士说。

　　将这种“半合成”青蒿素进行化学改造，变为一种活性药物青蒿琥酯，在ACT中与其他抗疟药物联合应用，可减少疟原虫对青蒿素产生耐药的机会。

　　“通过这一半合成过程生成的青蒿素将直接替代来自植物的青蒿素，最终的ACT产品将不会有任何差别，”Keasling说。

　　这一12年的传奇故事，起始于Keasling实验室发现将苦艾（wormwood）和酵母的基因植入到细菌中，可使细菌生成一种可化学转换为青蒿素的化合物。2006年进一步的研究证实，当将另一种基因与较早期的基因插入到酵母中时，Keasling和研究小组可以合成出少量的青蒿酸，其在化学上更接近于现实药物。利用Keasling实验室的合成生物学技术，赛诺菲将这一基因与其他的植物基因添加到酵母中，促使生成了青蒿酸。

　　该药物公司开发了自己的ZL性光化学过程，将青蒿酸转换为青蒿素，因此将这一过程称之为半合成。在Nature论文中，Amyris公司的研究人员描述了另一个非ZL性的过程获得了同样的结果。