Science：HIV疫苗困兽之斗？

在困境中挣扎的HIV疫苗

　　近日，两项实验的毁灭性结果再次使研究人员对艾滋病病毒(HIV)疫苗战略的评估陷入混乱，而一个广泛应用于疫苗和基因治疗研究的载体也因此引起了他们的担忧。这样的双重打击表明，疫苗作为减缓艾滋病流行的最有效方法，其成功研制仍任重道远。

　　4月22日，第一个坏消息传来。一个监督正在进行的最大的HIV疫苗实验的委员会建议终止该研究。这项在美国进行的研究的对象是与男性发生性关系的男性及变性女性。研究人员对两种疫苗的结合体进行测试，其中一种包含植入DNA碎片中的HIV基因，另一种使用了弱化版本的腺病毒—— 一般会引起常见的感冒，以承载艾滋病病毒的基因导入。监督委员会通过实验数据发现，疫苗组中有41人感染HIV，安慰剂组中有30人。国立过敏症与传染病研究所(NIAID)随即立刻在HVTN 505试验中终止了接种疫苗，该机构之前已在11年内对该实验投资7720万美元。“这是一个巨大的打击。”这项研究的联合组长、哥伦比亚大学医学中心的一位传染病专家 Scott Hammer 称，“不过也是一个明确的答案：疫苗绝对不起作用。”

　　尽管接种疫苗人群中的额外感染人数并不具有统计学上的意义，但“即使在疫苗组中被感染的人再少，都是令人担忧的，必须深入研究。”Hammer称，“这种疫苗疗法中是否有一些成分使人们患病的风险更大呢?”目前，“这种成分”被认定为是腺病毒载体。2007年，被称为 STEP 的艾滋病疫苗研究使用了同样的Ad5载体后中止了实验，并在疫苗组中发现了比安慰剂组更多的感染病例。一项分析显示，感染不成比例地发生在未接种疫苗者和之前拥有Ad5抗体的人身上，因此HVTN 505仅招募了不存在这些风险因素的实验参与者。Hammer称，HVTN 505的结果打破了关于Ad5仅会使少数人更易感染HIV的假说。

　　在南非进行的STEP同类型研究也于2007年结束，近日完成的后续分析发现了Ad5疫苗和感染HIV风险存在显著联系。在这项研究中，安慰剂组的HIV感染人数是37人，疫苗组中异性恋人群的感染人数是63人——而且大多数人的感染是在接种疫苗几年后发生的。“我相信接种疫苗人群的HIV感染率在增加，但接下来的问题是这种情况是由什么原因引起的。”研究组长、南非索韦托 Chris Hani Baragwanath医院的儿科医生Glenda Gray说，“目前在生物学上很难解释清楚。我们正在搜肠刮肚地想办法。”

　　这些结果有深远的影响，因为腺病毒载体广泛应用于实验疫苗和基因治疗研究。“我想，发生的病例已经够多了，这让我们感到忧虑。”加利福尼亚圣地亚哥斯克利普斯研究所的免疫学家Dennis Burton说，“将来，我们一定会中止使用Ad5，很可能所有的病毒载体都会停用。”

　　除了安全问题外，HVTN 505试验的失败使HIV疫苗研究面临更严峻挑战。“我们一直以为有用的东西实际上却没用。”密切关注该领域的帕萨迪纳市加州理工学院的诺贝尔奖获得者David Baltimore称。

　　很多研究人员主张，在试管实验中，防止人们感染HIV需要可以“中和”HIV多种变体的抗体。尽管研究人员已经确认了很多具有“广泛中和”能力的抗体，但却没有可以刺激免疫系统的疫苗来制取这些抗体。Baltimore表示：“现在顶尖的科学家都在关注抗体的作用问题。”

　　一些证据表明，那些只能结合在HIV上但不能中和病毒的抗体可以预防感染。美国陆军HIV研究项目(MHRP)在泰国的一个疫苗实验于2009年完成，31%的人没有感染，其成功与同被称为V2环的一个HIV区域结合的抗体有关。不过，HVTN 505对V2抗体进行刺激，并没有明显的保护反应。MHRP的病毒学家Jerome Kim曾领导RV155的泰国实验，他指出V2抗体的数量和质量在不同研究中有所不同，他还称，V2抗体可能只是提供保护作用的一种相关物质。 “RV144对V2抗体的关注提供了一定的观察方向，但是它不会成为所有研究的答案。”Kim说。

　　对HVTN 505试验失败的失望和困惑使人们意识到，HIV疫苗的开发没有什么进展。除了2015年南非将开展一个大规模的对RV144新改进版本的研究，所有的HIV实验目前都处于初期阶段。Burton称：“这是我们应该进行反思的时候。”