PNAS揭示唐氏综合征病因分子机制

　　唐氏综合症(Down syndrome)是小儿最为常见的一种出生缺陷类疾病，临床特征为智能障碍、体格发育落后、特殊面容以及其他的问题。尽管早已知道这一疾病是由于染色体异常(多了一条额外的21号染色体)所导致，然而直到现在科学家们仍然不清楚这条额外的染色体是如何引起如此广泛的效应的。

　　在发表于本周《美国科学院院刊》(PNAS)上的一项新研究中，来自威斯康星大学Waisman中心的神经学家Anita Bhattacharyya，报告称利用来自唐氏综合征个体的皮肤细胞培育出了大脑细胞。

　　“尽管唐氏综合症非常常见，令人惊讶的是我们对于大脑中的出错机制却所知甚少。这些新细胞为了我们一条途径观察早期大脑发育，”Bhattacharyya说。

　　在研究之初，Bhattacharyya实验室将来自唐氏综合症患者的皮肤转化为了诱导多能干细胞。随后与张素春(Su-Chun Zhang)教授及Jason Weick展开合作，将这些干细胞继续培育成了能在实验室中进行研究的脑细胞。

　　他们获得的一个重要研究发现就是，证实了神经元之间的连接减少。Bhattacharyya说：“它们之间的沟通较少，更加的安静。这是一项新的研究发现，但却与我们对于唐氏综合症大脑仅有的一点认知相符。脑细胞是通过称作为突触的连接进行沟通，唐氏综合征神经元的突触数量和突触活动只达到平常的大约60%。这足以造成差异。即便是后来他们复原这些突触，也错过了早期发育过程中关键的时间之窗。”

　　研究人员在唐氏综合征干细胞和神经元中检测了受累基因，发现21号染色体上的基因增高了150%，与额外染色体的遗传贡献相一致。

　　此外，在基因组别处大约有1500个基因的表达受到强烈影响。“看到发生改变并不令人惊讶，然而发生改变的这些基因却令人感到惊讶，”Bhattacharyya。研究人员发现响应氧化应激的基因表达显著增高，这种情况通常发生在氧自由基损伤各种组织之时。

　　Bhattacharyya 说：“我们确切地证实，唐氏综合症神经元中存在高水平的氧化应激。以往其他的研究也曾表明存在这种现象，我们很高兴发现了更多有关的证据。现在我们获得了一个可操作系统来研究氧化应激效应，以及有可能如何阻止它们。”

　　Bhattacharyya说，唐氏综合症所表现的一系列症状，包括加速衰老，有可能都是由于氧化应激所导致。“在唐氏综合症患者40岁时，他们会非常迅速地衰老。他们的头发会突然变得灰白;皮肤生出皱纹，许多的器官也迅速地老化，呈现阿尔茨海默氏症的外观。这些过程有许多可能是因氧化应激增高所导致，不过这仍需要进行直接测试来验证。”

　　氧化应激有可能尤其的重要，因为它从干细胞便开始出现。“这表明这些细胞要在氧化压力下度过它们的整个一生，这有可能促成了后来的神经元死亡，或是提高了对阿尔茨海默氏症的易感性。”

　　Bhattacharyya说：“我们第一次报到了这种突触缺陷，报道了对于神经元中其他染色体上基因的影响。我们也是第一次利用来自同一人的，有或无额外染色体的干细胞展开研究。这使得我们能够观测仅由额外染色体所导致的差异，而排除人与人之间遗传差异的影响。”

　　这项研究是对唐氏综合症根源一次基础性的探索。Bhattacharyya说，尽管她还没有打算在短期之内探讨治疗，她们有可能会利用这些细胞来测试或是智能设计针对唐氏综合征症状的药物。