Nature揭示治疗贫血新思路

　　糖皮质激素是一类用于治疗外伤、败血症、疟疾、肾透析和化疗等导致的某些类型贫血，促进患者红细胞生成的药物。近日来自Whitehead研究所的研究人员确定了糖皮质激素的一个靶蛋白。这一研究发现有可能推动研发出可提高这一蛋白质生成，且不会引起与糖皮质激素相关的严重副作用的药物。研究论文发表在本周的《自然》(Nature)杂志上。

　　麻省理工学院教授、Whitehead研究所创始成员Harvey Lodish说：“这一研究具有重要的医学意义，我们正利用它来寻找一种更好的方法，提高这些患者的红细胞生成。通过它我们重新认识了干细胞的自我更新调控机制，并为我们提供了一种全新的方式，思考如何能够利用一种RNA结合蛋白来维持干细胞和祖细胞。”

　　贫血是由于红细胞生成这一多步骤过程发生异常所导致。一些常见贫血可采用一种重组激素红细胞生成素(EPO)进行治疗，EPO通常在红细胞生成较晚阶段刺激红血细胞生成。

　　然而，也有某些贫血对于EPO无反应，大量患者医疗需求无法得到满足。就先天性再生障碍性贫血(Diamond Blackfan anemia，DBA)而言，患者缺乏足够数量的EPO反应细胞。相反，用强的松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone)等糖皮质激素治疗对EPO耐药的DBA和其他贫血，则可提高响应EPO的晚期祖细胞数量。但这些药物可造成一系列的不良影响，包括骨密度降低、免疫抑制、生长发育迟缓和白内障，特别是给年轻患者造成了沉重的负担。

　　在较早期的研究工作中Lodish实验室证实，糖皮质激素是通过作用于红细胞早期祖细胞，即红系爆式集落形成单位(Burst Forming Unit-erythroid , BFU-E)，来促进红细胞生成的。在红细胞生成过程中，BFU-Es生成了称作为红系集落形成单位(colony forming unit-erythroid,CFU-Es) 的较晚期祖细胞。随后在EPO刺激下，CFU-Es生成原始红细胞，最终变为红血细胞。在成熟之前BFU-Es可分裂多次，但它具有有限的自我更新能力。在接触糖皮质激素后，相比平常BFU-Es可以分裂更多次数，使得最终它们生成的红血细胞总量增多。

　　为了确定糖皮质激素延长BFU-Es自我更新期的机制，Lodish实验室的研究生张凌波(Lingbo Zhang，音译)研究了这些药物对小鼠BFU-Es的效应。

　　张凌波证实，糖皮质激素提高了Zfp36l2蛋白的表达，Zfp36l2结合到了推动BFU-Es分化的信使RNAs (mRNAs)上。在Zfp36l2的影响下，BFU-Es增加了数轮自我更新细胞分裂，最终形成了更多的EPO反应性CFU-Es，在体外可将红细胞产量提高达20倍。

　　张凌波说：“发现机体利用一个必需基因来触发这一过程，这令我们感到惊讶。但这还只是刚刚开始。糖皮质激素在这些细胞中的功能，一直就像一个黑盒子，现在我们了解到了一点点这一黑盒子中发生事件。这将有助于我们实现我们的目标，找到一种激素或药物来替代糖皮质激素。”