中科院JBC文章揭示转录调控新机制

　　来自中科院广州生物医药与健康研究院、吉林大学等机构的研究人员证实，凝集蛋白复合体负向调控了基因组调控蛋白CTCF介导的核糖体RNA基因转录。这项工作发表在7月24日的《生物化学杂志》(JBC)上。

　　中科院广州生物医药与健康研究院的姚红杰(Hongjie Yao)是这篇论文的通讯作者。其主要研究领域包括体细胞重编程的表观遗传调控 ，染色质组织在细胞类型转换中的调控，以及染色质结构和功能在肿瘤中的作用。

　　染色体携带着遗传信息，在细胞周期过程中会发生重要的结构改变;在真核细胞中染色质动态组装形成不同的转录活性或沉默区域，从而执行不同的功能。染色质隔离子(Chromatin insulator)对于建立这样的区域起重要作用。

　　CCCTC结合因子(CTCF)是一种高度保守且广泛表达的锌指蛋白，通过与DNA靶位点结合发挥对多个基因的表达调控作用，具有启动子抑制和激活、基因沉默、增强子阻断、调控基因印迹、X染色体失活等多方面的功能。

　　凝聚蛋白(cohesin)是一个巨型的环状蛋白复合体，由高度保守的多个亚基组成。凝聚蛋白复合体能够像胶水一样，在细胞分裂的过程中染色体分离时，将姐妹染色单体“粘”在一起。在细胞增殖时，姐妹染色单体的凝聚和分离对于保持遗传物质的完整非常重要。有全基因组研究报道发现，在分裂细胞中凝聚蛋白与CTCF蛋白结合到了相同的位点上，帮助CTCF发挥转录“隔离墙”的作用，这表明凝集蛋白与CTCF协同作用调控了相关基因的转录。

　　核糖体RNA(rRNA) 生成是核糖体生物合成的一个关键过程，其介导了真核细胞中的蛋白质合成。RNA聚合酶I是rRNA基因转录的必要条件，rRNA基因转录速率受到正负信号通路中多种蛋白质的高度调控。有研究报道，在广泛的人类癌症中rRNA和蛋白质合成升高。因此，rRNA表达增高有可能促进了蛋白质合成和细胞生长，加速了肿瘤形成。然而，到目前为止还不清楚在哺乳细胞中CTCF和凝聚蛋白共同调控rRNA基因转录的机制。

　　在这篇文章中，研究人员证实野生型CTCR提高了宫颈癌细胞中的pre-rRNA水平和细胞大小，促进了细胞生长。与之相反，RNA i介导抑制CTCF则可减少pre-rRNA转录。他们发现，CTCF以一种RNA聚合酶I依赖性的方式正向调控了 rRNA基因转录。研究人员确定了CTCF的C末端结构域中的RRGR模体是核仁定位序列(NoLS)。

　　利用质谱法，研究人员证实凝聚蛋白复合体的两个亚基：SMC2 and SMC4与CTCF发生了互作。凝聚蛋白负向调控了CTCF介导的rRNA基因转录。抑制SMC2表达可显著促进CTCF和UBF结合到rDNA位点，增进了rDNA位点的组蛋白乙酰化作用。

　　这些研究结果表明，凝集蛋白是与CTCF竞争性地结合到特异的rDNA位点上，负向调控了CTCF介导的rRNA基因转录。