Science医学:发现前列腺癌新型基因标记

　　前列腺癌作为现代社会男性的高发疾病之一，一直困扰着广大男同胞。看似低风险的前列腺癌，实际上常常由于无法预测少部分缓慢生长的前列腺肿瘤是否最终会扩散，因而常常导致患者治疗不当或过度治疗。一项来自哥伦比亚大学医学中心的最新研究发现，根据3种与衰老相关的基因表达水平，就可以预测看似低风险的前列腺癌是否仍将保持缓慢生长。利用这三个基因标记物，结合现有的癌症分期测试，可以帮助医生更好地确定哪些早期前列腺癌患者可采用“主动监测”的方式进行安全追踪，而无需接受前列腺切除或其他侵入性治疗。

　　前列腺癌的发病机制

　　现在已知前列腺癌成癌机制的好几个重要步骤。大约9%的前列腺癌和45%的55岁以下的前列腺癌是由于一种遗传性的致癌基因。弄清楚这些基因无疑对于前列腺癌的成癌原理的理解是极有用的。

　　实体肿瘤生长的早期均有DNA甲基化的改变，前列腺癌也不例外，DNA的高度甲基化可导致许多肿瘤抑制基因的失活。比如，第17号染色体短臂的高甲基化失活，该区的肿瘤抑制基因有可能导致前列腺癌的发生。前列腺癌的生长取决于细胞的增生率和死亡率之间的平衡，正常的前列腺上皮的增生率和死亡率均很低，并且是平衡的，没有净生长，但当上皮细胞转化为高分级前列腺上皮内瘤时，细胞的增殖已超过细胞死亡，在前列腺癌的早期细胞增殖是因为凋亡受抑制而不是因为增加细胞分裂，进一步导致了基因异化的危险性的增加。前列腺癌前期病变和癌细胞中cdc 37基因表达增加，可能是癌变开始的重要步骤。

　　有人推测雄激素受体基因异化，可使雄激素受体对其生长因子起反应，比如胰岛素样生长因子或角化细胞生长因子等。这些生长因子在癌肿细胞对雄激素不敏感后与雄激素受体结合而激活导致癌生长。雄激素促进前列腺癌生长是经过一个雄激素受体介导的机制增进了内源性基因变异的致癌物的活性，如雌激素代谢产物、雌激素引起的氧化物、前列腺癌产生的氧化物和脂肪等物质。此外，雄激素受体的甲基化与晚期对激素疗法不敏感的前列腺癌有关。

　　生长因子与表皮基质相互作用也与前列腺癌的发生有关。转化生长因子β、表皮生长因子、血小板衍生的生长因子以及神经内分泌肽等均已表明与前列腺上皮的增生、分化和浸润等有关。这些由上皮所产生的生长因子与组织基质相作用，使基质细胞产生生长因子，后者再作用于上皮细胞，比如，已表明骨细胞分泌能刺激前列腺上皮生长的生长因子，而前列腺上皮也产生能刺激骨形成的生长因子。这些就解释了为什么前列腺癌肿能选择性地转移到骨骼上。

　　生物标记物

　　所谓生物标志物是指包括生物系统内直接或间接与暴露相关的可测量的生化、生理、细胞、免疫或分子变化以及可测量的体液或房室中的代谢物水平。用于监测和评价能够导致生物有机体的生物化学和生理学改变的化学污染物。

　　生物标志物是生物体受到严重损害之前，在不同生物学水平(分子、细胞、个体等)上因受环境污染物影响而异常化的信号指标。它可以对严重毒性伤害提供早期警报。这种信号指标可以是细胞分子结构和功能的变化、可以是某一生化代谢过程的变化或生成异常的代谢产物或其含量，可以是某一生理活动或某一生理活性物质的异常表现，可以是个体表现出的异常现象，可以是种群或群落的异常变化，可以是生态系统的异常变化。

　　发现生物标志物的首要一步是筛选候选分子，随后对这些候选分子进行验证，根据它们在某些环境改变、给予药物治疗后或发生疾病的情况下是否发生相应的改变来判断这些候选分子是否为真正的生物标志物。而人体内存在多种不同的生物标志物，包括基本身体状况、影像资料(例如乳房X线照片)、特定的分子(例如前列腺特异性抗原PSA)、基因突变(例如 PCA突变)、基因或蛋白表达谱(例如电泳检测血清蛋白诊断单克隆丙种球蛋白病)、细胞标记(例如循环肿瘤细胞)以及其它的生物标志物。

　　生物标志物研究的主要目的是为了改善总体人群的健康状况，并降低罹患以下疾病的风险：如身体机能及消化系统疾病、免疫系统及神经系统功能障碍、动脉粥样硬化、肥胖症、糖尿病、癌症以及骨质疏松症。

　　FGFR1、PMP22和CDKN1A：精确预测肿瘤的扩散

　　“在美国每年有20万前列腺癌病例得到确诊，其中大多数生长缓慢，并且将来也会如此，而这三个基因标记物能够让诊断过程省去很多的猜测性工作，确保患者不会出现过度治疗或是治疗不力的情况，”该项研究的发明者称。

　　现有的测试存在有一个问题，即研究人员们无法确定小部分的缓慢生长肿瘤是否最终会变得具有侵袭性，并扩散到前列腺以外的地方，为了找到一个针对缓慢生长前列腺癌的生物标记物，研究者将焦点放到了与衰老相关尤其是那些受到细胞衰老影响的基因上。细胞衰老是指衰老细胞停止分裂但仍然维持代谢活性的一种自然现象。众所周知，细胞衰老通常在肿瘤抑制中发挥重要的作用，与小鼠模型和人类中的良性前列腺病变有关。

　　通过采用一种称作为基因集富集分析的技术，这一研究小组鉴别了19个在一种无痛前列腺癌小鼠模型中丰富表达的基因。随后他们利用一种决策树模型(一种计算机算法)确定了3个基因：FGFR1、 PMP22和CDKN1A一起能够精确预测看似低风险肿瘤的预后。这三种生物标记物测试阴性的肿瘤被认为是侵袭性的。

　　在一项双盲回顾性研究中，研究人员利用来自43名接受哥伦比亚大学医学中心主动监控至少达10年的患者的最初活检样本，对这3个基因生物标记物的预测准确性进行了测试。所有的这些患者最初都被诊断为低风险前列腺癌。在43名患者中，14名最终发展为晚期前列腺癌。而这一测试正确识别了所有的14人。

　　“至少最低限度在我们初期试验中，我们能够准确地预测哪些低风险前列腺癌患者会发展为晚期前列腺癌，哪些则不会，”研究者称。研究人员正计划在更大的前瞻性临床试验中对这一测试进行评估。