PloSGenetics：肌肉中的蛋白相互作用或与寿命有关

　　布朗大学的生物学家发现了一连串包括从胰岛素到肌肉中蛋白降解的复杂分子事件，这些事件能显著减少果蝇的寿命。这项发表在11月7日Plos Genetics杂志上的新研究成果，可能适用于不同物种，表明了哺乳动物蛋白激活素是这个过程的主要罪魁祸首。

　　果蝇非常的短命，但是，对所有动物衰老生物学感兴趣的科学家们已经开始研究，为什么有些果蝇的寿命比其它果蝇长。他们已经证实，在胰岛素和寿命之间有一个直接的联系，比如他们已经观察到高产繁殖和长寿之间的一个权衡。一项可能对不同物种之间都会产生影响的最新研究，通过跟踪一个胰岛素信号级联放大，一直到肌肉组织的蛋白质品质控制和缩短的寿命，将这些发现更紧密地联系在一起。

　　这项研究由布朗大学的科学家们发表在11月7日的Plos Genetics杂志上，其核心内容是发现了哺乳动物等价物——果蝇的蛋白复合体激活素的新作用。他们发现这种激活素能够阻止肌肉细胞清除错误折叠的蛋白质的自然机制，引起肌肉性能的衰退。布朗大学的科学家们所认为的绝非偶然，阻止这种称为dawdle的激活素等价物的活性，能够使果蝇的寿命延长至少 20%，大约10天。

　　使研究者们兴奋的不是他们能够使果蝇多活一到两个星期，而是他们在果蝇中发现的这些相同基础性蛋白在进化上是“保守的”，表明它们也在包括人类的哺乳动物中发挥作用。

　　布朗大学生物学教授Marc Tatar的生态和进化生物学实验室的博士后Hua Bai是这篇论文的第一作者，他说：“我们研究的最终目标是，理解特定的分子信号通路通常是如何控制不同物种的衰老的。目前，这项研究只是在果蝇中，但是我们认为这能延伸到人类衰老生物学中。这种信号在进化上是相当保守的。”

　　从胰岛素到肌肉

　　Bai、Tatar和他们的共同作者开始的这项研究，能够使我们理解，胰岛素信号的一个减少会延长果蝇的寿命，因为当胰岛素较少时，就会有更多的一种称为dFOXO的蛋白。他们其中一项工作就是找出哪个与寿命dFOXO蛋白相关基因可能是目标。

　　Bai将他的基因搜索范围从数百个缩减到仅仅3个基因。他利用干扰RNA来抑制这些基因，发现这样做会增加果蝇的寿命。抑制dawdle(活化素的果蝇版本)使果蝇的寿命增加了12%到35%。

　　在果蝇中，dawdle已被证实能够影响神经发育。活化素在人类中的一个作用是，大脑使用它们来刺激女性生殖系统月经周期中的卵泡。

　　但是，当研究者继续寻找果蝇什么部位的dawdle与寿命相关时，他们的实验结果发现是肌肉。Dawdle在这个部位干什么?他们的实验表明，dawdle 抑制称为Atg8a的基因的活性，这个基因的功能是刺激“自噬”——错误折叠蛋白质的清除——的过程。这些错误折叠的蛋白质的逐渐积累会使肌肉组织衰弱，类似在脑细胞中错误折叠蛋白质的一个逐渐累积被认为能够引起阿尔茨海默氏病。当研究者抑制dawdle时，更多错误折叠的蛋白被从肌纤维中清除。研究者也发现，Atg8a基因在寿命稍微有所延长的果蝇肌肉中发生了过表达。

　　另外，当研究者发现抑制的dawdle也能减少胰岛素产生细胞(IPCs)的胰岛素分泌时，也发现与它果蝇大脑中其它组织的一个潜在的连接。这最终引起系统性胰岛素信号的减少。这完成了一个反馈回路，在这个回路中，减少胰岛素信号能使更多的dFOXO抑制dawdle，反过来引起大脑中胰岛素分泌的进一步抑制。这个相同的过程通过促进Atg8a基因的表达使肌肉得到更好的维护。

　　具有意义的实验

　　Bai指出，他们的研究团队目前还不知道为什么自噬缺乏会引起的肌肉性能衰退，能够导致寿命的减少。一个可能性是，衰老的果蝇仅仅失去了争夺食物所必需的流动性。但是，他们的研究团队还着手一项关于最重要的肌肉组织——心脏——的新研究。他们正在进行实验来检测是否这些阻止自噬的一连串事件，能够影响果蝇的心脏泵。在2004年，Tatar和他的同事Rolf Bodmer将胰岛素和dFOXO与果蝇心脏功能联系在一起。

　　这个研究团队非常想看到这种机制延伸到人类中，Bai称，他们也正在对哺乳动物细胞培养中的激活素信号和自噬进行研究。“这可能平移到人类生物学中，如果我们有来自哺乳动物的证据，对未来的药物作用靶点和药物设计将会非常有用。”