2013年12月8日,第四十期质谱沙龙活动在北京朝阳医院顺利举办,来自北京师范大学、北京朝阳医院、中科院微生物所、空军总医院的百余名专家学者齐聚一堂共同参加了此次沙龙活动。
沙龙期间,来自军事医学科学院毒物药物研究所的李敬来博士做了题为《药代发现早期系列化合物的药代(ADME)特性快速评价》的报告。李博士主要从事临床前药物代谢与药物动力学,在药代动力学方面有丰富的经验。
李博士首先从药代的研究背景开始介绍,由于药物代谢的早期介入,使药物研发成本降低,成功率提高。同时介绍了早期药代性质小型综合评价的研究设计路线:药代性质评价分为体外代谢和体内代谢,体外评价包含酸碱稳定性、代谢稳定性、细胞转运特征等,体内评价包含生物利用度、代谢转化、靶器官分布等,根据创新药物的治疗目的、理化性质、研究者目标、研究的不同阶段,合理选择不同模型组合,对化合物代谢性质进行小型综合评价,从而判断药代性质是否良好,如果药代性质良好,则通过分析方法建立、药时曲线、组织分布、排泄、蛋白结合、代谢转化进行非临床药代动力学研究;如果药代性质不好,则建议化学家进行结构改造和优化,再评价,如果还是不行,则淘汰。
报告中,李博士主要以三个创新化合物为实例进行阐述,分别为:19#化合物药代性质快速评价;S-031药代性质快速评价;601#化合物制剂处方筛选与药代性质快速评价。
在19#化合物药代性质快速评价方面,李博士介绍说,这是其所在研究所自主合成的化合物。通过19#化合物在不同pH溶液中的稳定性,对其在大鼠体内的代谢稳定性,生物利用度实验,进行代谢产物的结构推测,对19#化合物及其代谢物在大鼠、比格犬、恒河猴、小鼠体内药动学及人肝微粒体中的代谢稳定性等进行实验研究,李博士团队组作出以下结论:
19#化合物在酸性及碱性条件下均稳定;动物灌胃给予19#化合物后在体内产生2个主要代谢物,推测可能是水解羟基化产物(M1)和葡萄糖醛酸化合物(M2),且代谢存在明显的种属差异;19#化合物在人肝微粒体中的代谢减少(仅代谢了10%),综合大鼠、小鼠、比格犬、恒河猴体内和人肝微粒体代谢数据,提示小鼠和比格犬与人的代谢较接近,非临床药代和安全性评价选用小鼠和比格犬更合理;在大鼠体内19#化合物原型可进入靶器官脑组织,但代谢物可能由于极性较大而难以进入脑组织;19#化合物具有良好的药代性质,适合进行非临床药代动力学的系统研究。
在S-031药代性质快速评价方面,以度洛西汀为对照,通过对S-031在不同pH溶液中和不同种属血浆中的稳定性,S-031在大鼠和比格犬体内的生物利用度,以及在大鼠体内的代谢转化和脑组织中的分布等进行实验分析,李博士团队组作出如下结论:
S-031在胃中酸性条件下不稳定,在碱性条件下稳定,提示口服制剂需要做成肠溶制剂;S-031在比格犬和人血浆中均稳定;S-031在大鼠肝S9及人肝微粒体中的代谢存在种属差异;S-031和R-031在大鼠体内不发生钩型转化;大鼠灌胃给予S-031后 生物利用度和t1/2明显高于文献报道度洛西汀在大鼠中的生物利用度和t1/2;在大鼠体内S-031可进入靶器官脑组织发挥药效,具有良好的开发前景。
在601#化合物制剂处方筛选与药代性质快速评价方面,李博士团队组评价了比格犬口服多种处方制剂后的绝对生物利用度,研究了601#化合物的代谢稳定性,对代谢产物结构进了推断,得出的结论是:
601#化合物原料药生物利用度较差,通过制剂处方筛选,筛选出了生物利用度较高的生物制剂处方;601#化合物在4个种属肝微粒体中孵育2h后,具有明显的种属代谢差异性,综合大鼠、比格犬、猴和人肝微粒体代谢数据,提示比格犬与人的代谢比较接近,非临床药代和安全性评价大动物选择比格犬比较合理;4个种属微粒体中均发现601#化合物的代谢物(M1),推测可能是羟基化合物,发生在不同取代位置上;601#化合物在比格犬体内代谢产物(M1)含量是原型的2.3倍,动力学研究时应考虑为检测对象。
最后,李博士对他的报告做了总结:
创新药物成药性评价,需要根据药物的治疗目的、给药途径、研究者的研究目标、药物研发的不同阶段等选择不同的药物代谢模型进行合理的组合,对化合物药物代谢性进行小型综合评价:
19#化合物具有良好的药代特性,已完成临床前药代动力学系统研究,正在报批中,已转让;
S-031化合物具有良好的药代特性,正在进行临床前药代动力学系统研究;
601#化合物筛选出生物利用度较高的制剂,正在进行临床前药代动力学系统研究。
更多第四十期质谱沙龙文章参见:
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