JBC:破解VMAT2抑制剂影响神经递质贮存的机制

　　大脑中神经递质不平衡事导致许多脑部疾病和神经系统疾病的一个条件，尽管抑制神经递质不平衡的药物已经被开发出来，但是这些药物的作用机制尚未得到充分的解释。

　　目前，耶路撒冷希伯来大学的研究人员，利用面包酵母作为模型，已经破解了这些抑制剂影响神经传递过程甚至能够控制该过程的方式。

　　这项研究成果，发表在最近的《Journal of Biological Chemistry》杂志上，有望能够最终指导临床科学家开发出新的和更有效的治疗神经递质不平衡相关脑部疾病的药物。

　　我们人体的所有基本任务都是由大脑执行——是否有呼吸、心跳、记忆或肢体运动，这依靠神经递质的高度管制和有效释放。神经递质是在突触传递中担当信使的特定化学物质，使大脑中神经元之间能够非常快速地连接。

　　哪怕邻近神经元之间的日常“对话”的一部分受到破坏，结果可能都是毁灭性的。许多脑部疾病和神经系统疾病，包括亨廷顿氏舞蹈病，各种运动机能障碍，甚至帕金森病，都与神经递质运输问题有关。

　　神经递质以囊泡的形式贮存在神经元中，囊泡中含有转运蛋白，负责将神经递质贮存入囊泡。

　　某些神经递质的贮存，是由囊泡单胺转运体(vesicular monoamine transporter，VMAT)控制。众所周知，VMAT能运输各种极其重要的神经递质，如肾上腺素、多巴胺和血清素。此外，它还可以运输有害的 MPP+——一种参与帕金森病模型的神经毒素。

　　大量研究已经证明了VMAT作为各种病理状态(例如高血压、多动性运动障碍和抽动秽语综合症)药物治疗靶点的意义。

　　靶定VMAT的很多药物，都充当抑制剂的作用，包括经典的VMAT2抑制剂丁苯那嗪(tetrabenazine)。丁苯那嗪一直被用于治疗亨廷顿疾病和其它运动障碍相关的运动功能障碍。然而，这种药物影响神经递质贮存的机制尚未完全理解。

　　因此，希伯来大学的这项研究，着眼于理解VMAT反应背后的基本生化机制，目的是通过新的药物设计来更好地控制它。

　　该研究是在由希伯来大学生物化学系的Shimon Schuldiner教授的实验室进行;实验室的博士后Yelena Ugolev博士，研究生Tali Segal、Dana Yaffe和Yael Gros也参与了这项研究。

　　为了发现负责丁苯那嗪结合的蛋白质序列，希伯来大学的科学家们利用酵母遗传学的力量连同定向进化法。

　　人类蛋白VMAT在面包酵母细胞内表达，使这些细胞能够在有毒的基质(例如神经毒素MPP+)中生长。定向进化在实验室中模拟自然进化，是用于蛋白质工程的一种方法。

　　通过利用针对编码感兴趣蛋白的基因的几轮随机突变，蛋白可被调整到获得新的特性，或者适应新的功能或环境。

　　这项研究，发现了VMAT结构中的重要的多变域(或区域)，在丁苯那嗪结合中负责产生可选的重排，也使神经递质转运体的速率得到调控。

　　研究人员称，利用这些新的可控的适应，可以指导临床科学家开发出更有效地治疗神经递质不平衡相关的脑部疾病的药物。