PNAS：科学家首次解开人HAT蛋白的结构

　　西班牙巴塞罗纳生物医学研究所(IRB)的Heterogenic and Multigenic Diseases 实验室主任Manuel Palacín，是世界上研究HATs(heteromeric amino acid transporters，杂聚体氨基酸转运蛋白)的专家之一。

　　在人类中，有八个HAT分子。这些分子与以下疾病相关：称为氨基酸尿(aminoacidurias)的罕见疾病，例如lysinuric蛋白不耐受症和胱氨酸尿症(cystinuria);卡波济肉瘤病毒(Kaposi sarcoma virus)引起的感染发展;不同类型的癌症;可卡因使用的复发。HATs，顾名思义就是氨基酸转运蛋白，它们在细胞膜中发挥作用。HAT因为其性质，非常难以结晶，所以在原子水平上还没有这些分子的结构数据。然而，这些信息对合理的药物设计是非常必要的。

　　在最近的《PNAS》杂志上发表的一项研究，首次揭示了其中一个HAT蛋白的结构。通过IPB的生化学家、瑞士伯尔尼大学的电子显微镜专家和 Joint IRB-BSC Programme的计算生物学家之间的联手合作，所获得的这项突破性成果，为进一步研究其他七个HAT蛋白的功能及解开它们的结构铺平了道路。此外，本研究也为通过药物抑制它们提供了第一份足够详细的结构数据。

　　HATs和人类疾病

　　HAT蛋白由两个亚基构成，一个轻链亚基用来运送氨基酸，一个重链亚基可让复合物移动到细胞膜上，赋予其稳定性。在人类中，六个转运蛋白构成一个携带4F2hc的复合体，而两个转运蛋白构成的复合体携带rBAT，因此总计有八个HAT。 Palacín 解释说：“它们是插入细胞膜中的微型机器，在不断地运动，吞噬细胞外空隙的氨基酸，将它们释放到细胞质中，或者相反。我们已经知道复合物一部分的结构。现在，我们第一次在低分辨率上观察到整个复合物的结构。”

　　这项研究描述了4F2hc/LAT2复合物的结构，共同第一作者包括IRB的博士后Albert Rosell和博士研究生Elena Álvarez-Marimon。Rosell解释说：“我们之所以选择这个复合物，是因为在人类HATs中，它表现出最高的稳定性，这给我们一个更好的机会来解开它的结构。”他指出，下一步工作是转移到原子级分辨率，这个水平上的分辨率，可有助于研究这个“机器”如何工作的细节，获得更多关于精确药物靶标的知识。

　　只有一些HATs与疾病有关。4F2hc/LAT1和4F2hc/xCT复合物在很多种肿瘤中过度表达。Manuel Palacín称：“我们对这些复合物有更好和更详细的了解，因此我们可为癌症治疗提供新的选择。”该实验室还重点研究氨基酸尿。 4F2hc/y+LAT1复合物的突变，能够导致lysinuric蛋白的不耐受性，这是一种罕见的疾病，已报道了200起病例。最终，rBAT /b(0,+)AT复合体突变可导致胱氨酸尿症，这种疾病的发病率，估计每7000个新生儿中就有1例。

　　Manuel Palacín进行的HATs基础研究，力图发现新的治疗靶标，并改善所有涉及HATs疾病的诊断工具，特别集中在氨基酸尿。