HER2阳性乳腺癌​的进展综述

        过去的10年里，随着新的HER2靶向治疗药物的出现，HER2阳性乳腺癌的治疗方面有了很大的进展。在2014年Miami乳腺癌会议过程中，乳腺癌专家、加拿大多伦多大学副教授和多伦多Sunnybrook Odette癌症研究中心乳腺肿瘤主任Sunil Verma等人探讨了这些进展和目前大家对HER2阳性乳腺癌的关注。

　　一、转移性乳腺癌的HER2靶向治疗的现状是怎样的?

　　自从Slamon等人2001年发表了文章开始，在过去的10年里，HER2阳性转移性乳腺癌患者的总生存期几乎翻了一倍。研究显示，应用曲妥珠单抗后，患者的生存期可以提高20个月到25个月。随后的CLEOPATRA试验中，我们发现应用帕妥珠单抗+多西他赛方案治疗，患者的总生存期的延长了45个月以上。新药的联合应用(例如帕妥珠单抗)延长了患者的生存期，曲妥珠单抗+拉帕替尼进一步延长了HER2阳性乳腺癌的生存期。其他的主要成就还有T-DM1 的出现。这是首个用于治疗实体瘤的抗体辍合物，可以延长患者的总生存期且毒性作用较小。HER2阳性乳腺癌患者治疗有效的要求是：总生存期延长和毒性反应小。

　　二、HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗怎么样?

　　在乳腺癌患者的辅助治疗的研究有两方面的进展。一方面，我们试图探索如何应用新药提高患者的预后。另一方面，我们试图应用更少的传统化疗，甚至完全应用靶向治疗来治疗某一亚组患者。考虑到这一点，我们发现帕妥珠单抗+拉帕替尼方案可以提高(应用新辅助化疗的)患者的病理完全缓解率。Martine Piccart-Gebhart的这一数据显示，拉帕替尼+曲妥单抗方案可以提高病理完全缓解率。这种提高最终转化为无事件生存期的延长。美国食品与药物管理局最近批准帕妥珠单抗用于新辅助化疗。

　　另一方面，有新的证据表明，某些患者不需要进行加强化疗。APT试验显示，淋巴结阴性、肿瘤大于 75px、应用周疗的紫杉醇+曲妥珠单抗方案的患者的预后很好，无病生存率大于98%。我们还在进行努力研究，是否可以缩短某些患者曲妥珠单抗治疗的时间。因此，我预言在未来的5年，不是所有的HER2阳性乳腺癌患者都会应用相同的治疗方案，某些患者可以应用更少的化疗+曲妥珠单抗方案，甚至完全应用靶向治疗方案。但是当然也有患者需要应用标准的为期一年的治疗方案：新的靶向治疗药物(如拉帕替尼或帕妥珠单抗)。

　　三、HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗的主要进展都有哪些?

　　美国食品与药物管理局采取了正确的步骤告知研究团体，他们愿意采纳病理完全缓解为HER2治疗药物审批的替代评价终点。很明显，病理完全缓解率是评估抗 HER2治疗的远期结果的有效标志物。我认为这是我们前进中的重要一步，加快了药物的审批，提高了试验设计的有效性。短时间内而不是做大型的辅助治疗试验与长期随访，这样有时会决定如何将快速有效的治疗方法采用到临床实践中。

　　四、你认为尚在研究中的抗HER2药物中，哪个比较突出?

　　最令人兴奋的药物就是PI3K抑制剂。该类药物似乎对雌激素受体阴性、HER2阳性的患者有效。研发二代的酪氨酸激酶抑制剂(如来那替尼)也很有趣。另外我们需要研发能够穿过血脑屏障的药物，因为脑转移对HER2阳性乳腺癌患者来说是一个非常大的挑战。

　　五、生物标志物对预后和诊断的作用如何?

　　在生物标志物方面，我们需要努力评估患者如何对治疗产生耐药以及耐药的机制。因此，疾病进展时，包括首次发生转移以及从一线治疗到下一线治疗时，我们需要进行肿瘤组织活检。播散性肿瘤细胞或循环肿瘤DNA的应用对于更好的理解癌症异质性的复杂程度非常重要，也可以评估抵抗的机制。

　　六、增殖标志物Ki-67的地位仍有争议吗?用于临床的其他生物标志物还有什么?

　　Ki- 67的作用仍有争议。它是一种重要的增殖标志物，但是其有效性和检测组织相关问题仍然存在。在临床实践中，我们目前还没应用Ki-67这一生物标志物。雌激素受体阳性乳腺癌患者中，Ki-67的最大的应用就是描述肿瘤的增殖速率，但是我们现在可以从其他特征(Oncotype DX)中获取这方面信息，这样的评价更加客观。我们需要努力进一步证实Ki-67的作用，提出标准的测算方法，因为与目前的标准选择相比，这是一个更加划算的方法。我们正在探讨HER2阳性/雌激素受体阳性的乳腺癌和HER2阳性/雌激素受体阴性的乳腺癌亚型的生物标志物有何不同。

　　七、总的概括来讲，在过去的10-15年里，我们学到了什么?乳腺癌的HER2靶向治疗的主要问题是什么?

　　HER2 阳性乳腺癌正处于研究的最前沿，对评估乳腺癌的新药和新的治疗方案非常重要。在新的治疗方法和药物的联合应用方面，也有重要的进展。例如两种单克隆抗体的联合应用，一种单克隆抗体与酪氨酸激酶抑制剂的联合应用。抗体辍合物用于HER2阳性乳腺癌的发展处于研究的最前沿，使我们知道如何对激活的致癌基因进行靶向治疗。这一学习的过程不但对乳腺癌患者有益，而且对肿瘤学的发展也有益处。