徐鑫：癌细胞的又一个软肋

　　突变就是癌细胞的萧何。癌细胞的发生需要突变，正是突变的积累才产生癌症;可是癌症细胞也有自己的底线：突变必须在自己的可控范围之内，否则癌细胞也会死掉——放疗，化疗都是通过产生大量的突变才导致癌细胞死亡的。因此，癌细胞的生存之道在于适量的突变。

　　一般来说，我们了解的癌细胞的适量突变来自于DNA的损伤。BRCA1是一个DNA损伤修复蛋白，一旦它发生变化，功能丧失，那么DNA损伤就不大容易被修复，突变就会积累，从而导致癌症发生。DNA由自由的脱氧核苷酸作为原料合成，所以，自由脱氧核苷酸，也就是dNTPs，一旦发生损伤，也能作为突变的来源。不过，机体对损伤的DNA和损伤的dNTPs的态度是不同的：对损伤的DNA，我们倾向于修复;对损伤的dNTPs，我们就干脆不用它来生产DNA了。就好像一段铺好的铁轨，一旦有了问题，我们倾向于修复，继续使用;可是，当我们准备铺新的铁路时，看到不好的钢材或者枕木，我们就直接把它抛弃不用比较省事。所以生物体内虽然没有直接修复损伤dNTPs(也许有，但我不知道)的蛋白，但是却有防止损伤的dNTPs合成DNA的蛋白，比如MTH1。癌细胞维持适量的突变的中庸之道决定了它们对DNA损伤修复和dNTPs掺入的需求：癌细胞希望DNA损伤的发生，因此，癌细胞喜欢BRCA1突变;癌细胞不希望太多的DNA损伤，因此，癌细胞又依赖MTH1来维持基因组的健康。癌细胞就像起义的领袖，不希望自己被同样的方式颠覆，一旦得到天下，迅速清除更多突变的苗头。从这个意义上说，癌细胞对“维稳”的要求更高。有趣的是，MTH1反而是在癌细胞中表达更高，这也反映了癌细胞不喜欢更多的突变。

　　凡是我们赖以成功的，也常常是导致我们的失败。有些癌细胞需要BRCA1来产生突变，所以，这些癌细胞就会依赖BRCA1，这被称为癌细胞的成瘾性。那么，癌细胞对MTH1的需求，是不是也会导致另一种意义上的成瘾性?

　　事实证明确实如此。癌细胞喜欢BRCA1突变，我们就不让它突变;癌细胞喜欢MTH1正常，我们就让它不正常。通过使用MTH1的抑制剂，科学家们发现包括U2OS在内的很多癌细胞都被杀死，而正常细胞因为没有这种依赖性，受到的影响很小。