刘颖博士Nature解析线粒体与代谢

　　线粒体这一细胞器在很久以前出现时是一个独立的生物体，然而数千年来它越来越依赖于细胞的其他部分，现在成为了细胞的一个能量生成中心。线粒体与细胞之间的相互作用为这一细胞器提供了与环境内容物变化之间的直接联系。使得细胞出现问题之时线粒体能够启动防御机制。在发表于4月2日的《自然》(Nature)杂志上的一篇新论文中，来自麻省总医院、哈佛医学院的研究人员描述了细胞和微生物代谢产物对于线粒体启动保护反应的影响。

　　麻省总医院分子生物学系Gary Ruvkun教授是这篇论文的通讯作者。现任职北大-清华生命科学联合中心，在麻省总医院和哈佛医学院从事博士后研究工作的刘颖(Ying Liu)研究员是这篇论文的第一作者。刘颖博士早年主要从事RNAi分子机理研究，近年致力于线粒体生物学研究，在Science、Nature等权威期刊上发表了多篇第一作者论文。

　　当一些改变给线粒体造成压力时，线粒体会启动称作为线粒体非折叠蛋白反应(mitochondrial unfolded protein response，UPRmt)的保护程序。细胞旨在利用这一保护机制维持正常的线粒体功能， UPRmt激活通常是细胞内部失调的一种征兆。帮助线粒体发挥功能的蛋白质、输送机器和蛋白酶遭到破坏等各种刺激都能激活UPRmt。在启动这一防御后，转录因子ATFS-1会被运送到细胞核，在那里它上调参与这一反应的其他相关基因的表达。而在无压力的情况下，ATFS-1会被送至线粒体中，在那里被蛋白酶降解。

　　刘颖和同事们通过采用遗传方法或药物失活参与正常线粒体功能的一些基因，在线虫中诱导出了UPRmt，此时线虫对它们通常的食物来源——细菌表现出厌恶。他们猜测，UPRmt诱导会引起这样的改变可能是因为细胞将这一程序激活解读为致病性攻击或是营养供应不良的征兆。这有可能表明了，由存在病原体或营养缺乏所引起的代谢产物水平改变在激活线粒体应激反应中起信号传导作用。

　　接下来，刘颖和同事们着手确定了对UPRmt诱导至关重要的细胞内代谢信号通路。利用全基因组筛查，她们鉴别出了这种线粒体应激反应必需的45种基因。其中有两个代谢信号通路为激活UPRmt程序的必要条件。

　　第一个是负责生成神经酰胺的鞘脂生物合成信号通路。神经酰胺是一种定位在细胞膜上的脂质分子，其在多种生理过程包括线粒体降解和凋亡中起作用。研究人员发现神经酰胺生物合成缺陷动物无法诱导UPRmt，而添加一些特异的神经酰胺则可挽救这一缺陷。

　　第二条代谢信号通路是甲羟戊酸信号通路，这一信号通路遭到破坏也可以阻断UPRmt激活。在除线虫之外的大多数多细胞动物中甲羟戊酸信号通路对于胆固醇合成至关重要。人类降胆固醇药物：他汀类药物抑制的就是甲羟戊酸信号通路。

　　以往的研究证实，他汀类药物可对线虫长寿造成不良影响，影响内质网功能，并诱导强有力的内质网应激反应，以与UPRmt保护线粒体相同的方式来保护内质网。刘颖和同事们证实，他汀类药物影响了线粒体健康。他们发现采用他汀类药物处理后线虫不再对线粒体应激有反应。这或许将有助于我们了解他汀类药物在人体中的副作用。

　　由于人类的生理也依赖于与成千上万细菌物种的复杂相互作用，作者们认为有可能我们自身的线粒体也以相似的机制，即感知这些细菌物种生成的次级代谢产物并做出反应，改变了我们细胞的行为。