MET抑制剂：癌症治疗早期试验前景良好

1984年，基因编码MET受体(c-met)于被克隆

　　1991年，分子生物学和生物化学实验确定了肝细胞生长因子（HGF，也被称为分散因子——SF）是MET的配体。MET是唯一已知的HGF受体。HGF与MET在质膜激活下游信号传导级联中结合，通过激酶结构域细胞质酪氨酸残基（Tyr1230，Tyr1234和Tyr1235）的磷酸化，导致MET羧基末端的双齿底物结合位点（Tyr1349和Tyr1356）的自磷酸化。

　　目前，临床上的MET抑制剂主要有两种类型：单克隆抗体和小分子激酶抑制剂。多项临床试验发现，MET异常过表达与临床不良预后（如肿瘤快速扩散和生存期缩短）相关。研究人员认为，MET和HGF过度表达可导致肿瘤细胞对化疗和放疗耐受，并与远端转移和较短的无转移生存期有关。5月28日~6月3日在美国芝加哥举办的2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会，公布了多款MET抑制剂联合其他药物应用的临床试验数据，以下对其进行简单介绍。

　　IgG1类人源化抗体Ficlatuzumab

　　Ficlatuzumab(AV-299)是IgG1类人源化抗体，与HGF配体结合具有高亲和力，并能够特异性抑制HGF/MET的生物活性。

　　Ⅰ期临床试验数据表明，Ficlatuzumab具有良好的耐受性，并且具有良好的与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂厄洛替尼和吉非替尼联合应用的潜力。Ⅱ期临床研究推荐的该药剂量为20mg/kg，每2周1次。Ficlatuzumab单药治疗最常见的不良反应是乏力、外周性水肿、头痛、腹泻；联合用药的主要副作用是皮疹和腹泻。

　　2012年在欧洲肿瘤医学会大会上公布的随机Ⅱ期研究，评估了Ficlatuzumab（20mg/kg静脉注射，每2周1次）联合吉非替尼（250mg/d），与吉非替尼（250mg/d）单药治疗对比研究的结果。这项研究并没有达到其主要整体反应率的终点。然而，Ficlatuzumab联合吉非替尼可以改善MET低表达亚群患者的中位无进展生存期（PFS），并延长高间质HGF和潜在的其他生物标志物亚群患者的总生存期（OS）。

　　实体瘤治疗药物Rilotumumab

　　Rilotumumab（AMG102）是完全的人源化HGF/SF单克隆抗体免疫球蛋白G2。在纳入40例难治性晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中，Rilotumumab（20mg/kg，每2周1次）耐受性良好；临床生物标志物数据显示，血浆HGF浓度的增加与剂量和时间具有依赖关系；可溶性c-Met的水平似乎不依赖于剂量或持续时间。此外，大多数可用的患者肿瘤样本有MET表达。

　　几项Ⅱ期试验评估了Rilotumumab联合其他化疗方案及靶向药物对多种肿瘤类型的治疗。其中一项Ⅱ期研究，评估了局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌MET途径的生物标志物，显示Rilotumumab与表阿霉素、顺铂和卡培他滨联合用药，可使高MET表达患者的OS和PFS明显改善。MET的高表达也可能与卡培他滨不良预后有关。这些结果还需要进一步的研究来证实。

　　在接受Rilotumumab联合化疗治疗的患者中，最常见的不良反应包括血管神经性水肿、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少以及深静脉血栓形成。

　　单克隆抗体TAK701

　　TAK701(HuL 2G7)是人源化的IgG1抗HGF单克隆抗体。临床前实验显示，对于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者因HGF诱导的EGFR抵抗，TAK-701联合吉非替尼可克服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐受性，并能抑制体内肿瘤的生长。Ⅰ期研究中，TAK701剂量即使高达20mg/kg，每2周1次，也具有良好耐受性，且没有剂量限制性毒性，因此这项研究并没有达到最大耐受剂量。

　　TAK701最常见的不良反应为咳嗽、腹痛、便秘、疲劳、胃肠性肠梗阻、胸腔积液、尿路感染和呼吸困难。

　　单克隆抗体Onartuzumab

　　Onartuzumab（OA-5D5，OAM4558g，MetMAb）是大肠杆菌衍生的人源化一价抗MET单克隆抗体。传统的二价抗MET抗体具有潜在的激活作用，而不是抑制作用，MET信号通过诱导Met二聚化激活。相比之下，单价设计的Onartuzumab可抑制HGF结合力，而不引起MET二聚化激活。在Ⅰ期研究中，Onartuzumab静脉滴注单药或与贝伐单抗联合治疗晚期实体瘤，耐受性良好。其单药最常见的不良事件为乏力、外周性水肿、食欲下降、便秘、恶心、呕吐、发热、低蛋白血症和谷草转氨酶升高。不过在今年3月，Onartuzumab+厄洛替尼二线或三线治疗MET阳性晚期NSCLC的Ⅲ期METLung研究，因缺乏临床意义的有效性，被独立数据监测委员会建议终止研究。目前研究人员正在评估Ⅲ期METLung研究的结果对Onartuzumab整个临床研究项目的影响。

　　MET抑制剂Tivantinib

　　Tivantinib（ARQ197）是一种口服MET抑制剂，可阻止MET受体非磷酸化，且不激活MET受体构象，并可中断下游信号转导。Tivantinib可诱发与长春新碱类似的肿瘤细胞G(2)-M 细胞周期阻滞。

　　在一项Ⅰ期研究中，Tivantinib可降低总MET和磷酸化MET水平。一项Ⅱ期临床试验对Tivantinib联合埃罗替尼用于NSCLC患者二、三线治疗效果进行了评估，其主要终点为PFS，结果显示，联合治疗组与安慰剂组未见统计学差异。然而，预先计划的探索性生存分析显示，埃罗替尼联合tivantinib可使非鳞状及EGFR野生型NSCLC患者生存获益。Tivantinib治疗组耐受性良好，最常见的不良反应包括轻度皮疹、腹泻、疲劳、恶心、呕吐、呼吸困难和贫血。

　　多激酶抑制剂Cabozantinib

　　Cabozantinib（XL184）是靶向MET、VEGFR2、AXL、Tie2、KIT、FLT3和RET的多激酶抑制剂。

　　在一项包括330例转移性甲状腺髓样癌（MTC）患者的Ⅲ期多中心、随机、安慰剂对照临床试验中，Cabozantinib显著延长了患者的PFS。这一试验的入组患者均为入组前14个月内发生疾病进展的患者。研究中，219例患者接受Cabozantinib治疗，111例患者接受安慰剂治疗。与对照组相比，Cabozantinib治疗显著延长了患者的PFS（分别为11.2个月和4个月）。Cabozantinib治疗组客观缓解率明显高于安慰剂对照组（分别为27%和0%）。

　　Cabozantinib的常见不良反应包括腹泻、手足综合征、体重和食欲下降、恶心和疲劳。79%的患者因不良反应选择降低剂量，65%的患者选择维持剂量。Cabozantinib治疗组16%的患者因不良反应中止治疗，安慰剂组为8%。

　　多激酶抑制剂Foretinib

　　Foretinib（GSK1363089）为靶向Met、RON、Axl、VEGFR的口服多激酶抑制剂。临床前研究显示，Foretinib通过直接影响细胞增殖、抑制肿瘤细胞入侵和血管生成来抑制HGF和VEGF受体介导的肿瘤生长。

　　一项Ⅱ期临床研究对Foretinib治疗乳头状肾细胞癌的有效性和安全性及MET通路活性（胚胎或体细胞MET突变）进行了评估。结果表明，胚胎MET突变的存在对患者响应具有高度预测性（10例患者中5例存在胚系MET基因突变vs 57例患者中有5例患者不存在胚系MET基因突变)。

　　Foretinib的最常见不良事件为疲劳、高血压、胃肠道毒性以及非致死性肺栓塞。

　　MET受体抑制剂Golvatinib

　　Golvatinib（E7050）是MET受体ATP竞争性抑制剂，能强有力地、选择性地抑制MET自身磷酸化和VEGF诱导的VEGFR磷酸化。在EGFR突变的肺癌细胞系体外研究中，Golvatinib可阻断MET/Gab1/PI3K/Akt通路，Golvatinib联合吉非替尼可显著抑制肿瘤细胞的增长。

　　一项Ⅰ期临床研究对Golvatinib的最大耐受剂量、安全性、药动学参数、药效学及其对晚期实体瘤患者初期活性和器官功能进行了评估。研究报告的剂量限制性毒性包括疲劳、腹泻、恶心、呕吐等。结果表明，其最大耐受剂量为每天400mg。Golvatinib联合包括索拉菲尼和E7080在内的其他靶向药物用于晚期恶性肿瘤治疗的研究正在进行中。