生物物理所揭示WASH蛋白调控造血干细胞分化的机制

　　9月15日，实验医学杂志the Journal of Experimental Medicine 在线发表了中国科学院生物物理研究所范祖森研究组名为WASH is required for the differentiation commitment of hematopoietic stem cells in a c-Myc–dependent manner 的论文，报道了WASH蛋白通过招募NURF复合物调控造血干细胞分化的新功能。

　　WASH蛋白是一个广泛表达的蛋白质，它拥有众多的功能结构域。范祖森研究组前期研究发现WASH具有抑制自噬的作用（EMBO J，2013），并揭示了其调控自噬作用的分子机制（Cell Research, 2014）。为了研究WASH基因在造血系统中的重要作用，范祖森研究组将WASHflox/flox小鼠与骨髓系统特异Cre即Mx1-Cre小鼠交配，得到了能够通过注射聚肌胞苷酸（polyI:C）诱导骨髓系统中WASH基因敲除的小鼠。研究者发现，WASH基因在小鼠造血系统中特异性敲除，小鼠出现严重贫血，呈现明显的外周血液细胞数目降低和骨髓系统造血前体细胞数目减少的现象。

　　骨髓中的造血干细胞（HSC）是血液细胞的前体细胞，血液细胞是维持生命活动所必须的。WASH基因缺失后，造血干细胞向下游分化的能力出现明显的降低，由其分化出来的成熟血液细胞的数目明显减少。但是，造血干细胞尤其是长期造血干细胞的数量却出现了显著的升高。研究者发现，WASH基因缺失后的长期造血干细胞虽然数量增多，但是其向下游分化的能力却受到了明显的抑制。体内长期重建实验表明，WASH基因缺失的长期造血干细胞的分化能力受到了抑制。通过基因表达谱芯片的分析发现，WASH基因缺失后细胞内c-Myc的表达出现了明显的下降。而c-Myc是调控造血干细胞分化的重要转录因子，c-Myc基因缺失的小鼠表现出与WASH基因敲除的小鼠同样的特征。研究发现，WASH蛋白能够与c-Myc基因的启动子区域结合从而直接调控c-Myc基因的转录。进一步研究发现，WASH蛋白通过招募NURF复合物，附着在c-Myc基因的启动子区域，启动了对c-Myc基因转录的正向调控。因此，WASH蛋白在调控造血干细胞分化中具有重要的作用。

　　范祖森研究组的博士研究生夏朋延和副研究员王硕为论文的共同第一作者。此外，该研究组的黄贯岭、朱平平、李曼、叶步青、杜颖对该研究也做出了重要贡献。该工作得到科技部、国家自然基金委、中科院先导项目的资金资助。

图：WASH基因条件敲除导致小鼠造血功能障碍