降糖药物：真的创新和进步了吗？

　　 糖尿病治疗领域：新星绽放

　　美国约有10%的人群受到糖尿病的困扰，在糖尿病方面的经济支出以及患病率和死亡率方面数据都很惊人。不仅如此，很多2型糖尿病患者目前得到的治疗并不足以控制并发症风险，所以急需新的治疗手段。

　　最近一篇综述评估了糖尿病的最新治疗药物，包括吸入型胰岛素，长效艾塞那肽，以及葡萄糖钠离子同向转运体2抑制剂（SGLT2）等，讨论这些治疗药物的相对优势及其在目前糖尿病治疗中可发挥的作用。

　　糖尿病概览

　　糖尿病对人类及经济造成严重负担，糖尿病的相关问题在全球范围内日益加剧。一项对WHO数据的分析研究显示，2000年有1.71亿糖尿病患者，占到全世界人口的2.8%。预计这个数字到2030年将会增长到3.66亿，这意味着全世界有近5%的人患有糖尿病。尤其是老年糖尿病患者将会大幅度增加。

　　美国的糖尿病发病率尤其高，2012年全美糖尿病总支出高达2450亿美元，包括1760亿美元的直接医疗支出。糖尿病患者每人的平均医疗支出约为13700美元，比非糖尿病个体高出2.3倍。总体来说，糖尿病患者的保健支出占到了全美所有保健支出的20%。

　　目前的治疗手段有效吗？

　　糖尿病处方药物治疗和检测手段占全部糖尿病医疗支出的12%，但都不足以使糖尿病患者的血糖完全达标。很多2型糖尿病患者仅接受口服药物治疗，但一项基于国家健康和饮食调查数据的研究显示这些患者中约45%血糖控制不足。

　　医生在为门诊患者处方药物时还要考虑药物的安全性及患者的承受能力。严重低血糖是糖尿病治疗时最严重的不良反应之一。在起始使用基础胰岛素的2型糖尿病患者中，严重低血糖的发生率达到10次/100人-年以上。低血糖事件的发生会促使一部分患者在治疗过程中停止使用降糖药物，而抗糖尿病治疗的依从性不佳与死亡风险增加独立相关。

　　因此，对于2型糖尿病患者，那些能够提高治疗耐受性和依从性的新型治疗选择可以带来更多获益。这篇综述重点讨论几种新型降糖药物及其各自的优势。

　　吸入型胰岛素

　　多年来关于胰岛素非注射给药方式的研究从未停步。吸入型胰岛素并非一项最新的创新，但日前吸入型胰岛素获得美国FDA批准上市引起很大反响。Technosphere？胰岛素就是最近获得批准的吸入型速效胰岛素。

　　肺是一个很好的胰岛素给药部位。与常规皮下注射胰岛素相比，吸入型胰岛素达到最大血药浓度需要时间更短（7~80min vs 42~274min），且清除速率更快。

　　总体上，吸入型胰岛素在血糖控制方面的表现与注射胰岛素及口服降糖药物相当。一项荟萃分析研究显示，皮下注射胰岛素在降低HbA1c方面略有优势，但吸入型胰岛素与皮下注射胰岛素在血糖达标人数方面的疗效相当。

　　吸入型胰岛素使用优势似乎主要集中在使用便捷及患者满意度两方面。但一项比较吸入型Technosphere联合甘精胰岛素和70/30预混胰岛素的研究并没有观察到这两种胰岛素在这两方面存在差异。尽管使用Technosphere胰岛素似乎与对糖尿病的担忧减少相关，但实际上两种胰岛素在生活质量指数、对胰岛素治疗的认知、治疗满意程度以及治疗偏好上没有显着差异。

　　长效艾塞那肽

　　以吸入型胰岛素代表的治疗进展在于为那些希望减少或减轻胰岛素注射的糖尿病患者提供新选择。还有一种新选择是皮下注射艾塞那肽，这是一种胰高糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂，能够影响胰岛素及胰高糖素水平同时减慢胃排空。不同于短效艾塞那肽（Byetta？）需要每日两次使用，长效艾塞那肽仅需要一周注射一次。研发这种长效剂型（Bydureon？）主要是为了减轻艾塞那肽的最常见的恶心呕吐不良反应。

　　一项临床试验显示，295位成人患者被随机分配至接受30周以上的短效或长效艾塞那肽治疗后，长效组平均HbA1c降低1.9%而短效组降低了1.5%。长效组与短效组的恶心生率分别为26.4%及34.5%，呕吐发生率分别为10.8%和18.6%。

　　还有其他研究显示，一周一次使用的艾塞那肽在降低HbA1c方面优于西格列汀（Januvia？）和甘精胰岛素（Lantus？），但胃肠道不良反应的发生率也相应更高。也有另一项研究表明，在糖尿病起始治疗方面长效艾塞那肽相比二甲双胍或吡格列酮（Actos？）并无优势。

　　葡糖糖钠离子同向转运体2（SGLT2）抑制剂

　　尽管长效艾塞那肽表现出一些治疗优势，但单纯接受口服药物治疗的2型糖尿病患者占绝大多数。此时，联合使用SGLT2抑制剂为进一步降低HbA1c同时不增加低血糖风险提供了可能。SGLT2抑制剂在肾脏起效，可大幅减少肾小球对葡萄糖的重吸收。

　　总体上，SGLT2抑制剂能降低HbA1c水平0.5%~1.0%。但一项SGLT2抑制剂达格列净（Farxiga？）应用的研究显示，基线水平HbA1c较高的患者使用该药后HbA1c下降可达2.6%-2.9%。

　　与磺脲类药物不同的是，SGLT2抑制剂不会引起体重增加，甚至可能有轻度的减轻体重的疗效。但与安慰剂相比，使用SGLT2抑制剂的患者出现排尿困难的人数增加，SGLT2抑制剂是否增加泌尿道感染发生率目前还不清楚。

　　SGLT2抑制剂与膀胱癌和乳腺癌潜在发生风险是否相关，是SGLT2抑制剂最受关注的安全性问题。有些临床研究显示，SGLT2抑制剂相比安慰剂会增加这些肿瘤的发生风险，但是这种风险还不足以使FDA延迟批准凯格列嗪（Invokana？）。

　　讨论

　　慢性疾病的治疗选择越来越多，这对临床医生的决策无疑是有益的。对某些特定的患者，某种治疗药物可能较另一种治疗药物更有效。但是通常情况下，药物的安全性和患者的承受能力是医生进行临床决策的主要考虑因素，这写因素在不同个体之间可能存在很大的差别。

　　上述讨论中最关心的是降糖药物在改善患者耐受性方面的益处。这些新型治疗药物主要表现出减少使用频次、减少给药的有创性以及减少不良反应等优点。考虑到很多处方药物依从性较差，这些药物在上述方面的改进将会受到医生欢迎。

　　但是，第三方支付是影响药物处方量的另一个主要原因，上述提到的新药较其他疗效相似的药物价格昂贵。而常用降糖药物在耐受性和长期预后方面的疗效也可以满足大多数患者。这样会造成糖尿病治疗选择的一种错觉。如让大多数患者认为更廉价的药物就是好的。新型艾塞那肽、吸入型胰岛素以及SGLT2抑制剂可能只适用于那些不适合使用常规药物的小部分患者。

　　当然，经典的廉价药物在绝大多数患者中具有绝对优势。首先，减少药物支出可以降低整体的医疗支出。尤其是在美国目前医疗支出仍然以近乎无法支撑的速度增长的时期，在确定治疗方案时需要将药物花费考虑在内。

　　另外，新药的长期作用是好是坏还需要进一步了解。医生需要了解药物上市后的研究结果及在少数人群中使用此类药物获得的实际经验。随着时间推移，会有一种药物更适用于糖尿病的治疗。可以肯定的一点是在今后糖尿病仍然会是公众健康的巨大问题。

　　临床注意事项：

　　1、近10%的美国人患有糖尿病，到2030年全世界糖尿病发病率将接近5%。

　　2、美国成人患者血糖控制达标率很低。

　　3、目前有一种新的吸入型胰岛素。这种速效吸入型胰岛素相比皮下注射胰岛素起效更快，并且与其他短效注射用胰岛素作用相当。

　　4、长效艾塞那肽在降低HbA1c水平方面较短效艾塞那肽更有效，并且恶心及呕吐等不良反应减少，但是长效艾塞那肽在改善HbA1c水平方面没有被证实优于二甲双胍。

　　5、SGLT2抑制剂可以降低HbA1c水平0.5~1.0%，不增加低血糖风险。

　　6、总体来说，新的2型糖尿病治疗药物较旧药提升了耐受性，但是对大多数人来说，传统药物依然受到青睐。