抗体药产业：国内药企缺乏核心竞争力，如何突破？

　　我国每分钟约6人被诊断为癌症，北京每天新发癌症病例105例，上海每天新发病例150例……如今，癌症一跃成为国人健康的“头号杀手”。

　　正因为此，2012年全球销售额前10名的药物中，以抗肿瘤药物为核心的抗体药物占据半壁江山，且市场增速势头不减。然而，令人担忧的是，在抗体药物产业，我国的核心竞争力仍显不足。中国药企应如何开发抗体药市场这座金矿，为更多的国人谋福祉?记者就此采访了《抗体药物产业专利分析报告》的专家，以期带给读者们一点思考。

　　现状：仍居“象牙塔”中

　　尽管最早的抗体药物可以追溯到1891年，但由于当时人们对抗体所知甚少，因此其真正意义上的大规模使用是近30年的事。

　　“作为一种生物药，抗体药物技术经历几次大的技术突破，加之搭上人类基因组计划的特快列车，目前已日臻成熟，并被用来治疗恶性肿瘤、感染、血液或细胞外液疾病等重大病症，逐渐受到世界各国关注。”国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药部主任马秋娟分析说。

　　《报告》显示，从1980年开始，抗体药物全球专利申请量一路攀升，截至2013年7月5日，全球涉及抗体药物技术的专利申请共计6.6295万项，其中美国的专利申请为3.9536万项，占全球专利申请总量的一半还多，遥遥领先于其他国家；其次是日本和欧洲，分别为8663项和4043项；中国排名第四，为3846项。而在抗体药物领域的中国专利申请中，国外来华申请约占60%，国内申请仅占40%。

　　“总体看，我国在抗体药领域有了长足进步，具有一定的技术储备和产业规模，但相比美、日、欧还有一定差距，在抗体药市场上可谓是‘夹缝中求生存’。”马秋娟指出。

　　不仅如此，中国抗体药的市场主体发育不足也让马秋娟甚为担忧。《报告》同时显示，申请量全球排名前20的申请人中，国外企业占2/3左右，其余为国外研发机构等；而在中国，国外来华的前10名申请人全部为企业，而国内前10名申请人中则仅有1家企业排名第八，其余均为高校和科研院所。

　　国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药生物发明审查部审查员朱镜羲认为，这表明我国抗体药的市场主体缺少强有力的技术支撑，产学研缺乏衔接，抗体药物技术发展仍处在“象牙塔”阶段。

　　热点：抗肿瘤适应症

　　《报告》显示，全球抗体药物相关专利涉及具体适应症(应用领域)的专利申请共3.0421万项，其中，涉及抗肿瘤的专利申请14573项，治疗免疫/过敏性疾病的专利申请9358项，治疗感染性疾病的专利申请8110项，以上三者占其专利申请总量的38%。

　　与其他国家不同，中国在抗感染药物领域的申请量，要大于免疫类抗体药物的申请量。马秋娟认为，这从一个侧面反映了我国在抗感染领域的研究较多。她特别提醒，“免疫类疾病使用抗体药物治疗应是一个大的应用趋势”。

　　在她看来，目前抗感染领域化学药物成本较低，所以该领域基本还是化学药物占主导，抗感染的抗体药物通常用于处理严重疾病，例如癌症并发症出现时的炎症，现阶段应用相对较窄。“免疫类抗体药发展前景良好，抗肿瘤抗体药近十年来表现活跃，我国申请人可以适当提高抗肿瘤免疫类和免疫类疾病抗肿瘤的抗体药物研发力度。”马秋娟表示。

　　需要注意的是，抗体药物偶联物(ADC)，正成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点和趋势，其中，美坦素类ADC是近年发展较为迅速的一类ADC药物类型之一。

　　虽然美坦素本身对肿瘤的治疗并没有益处，但是近年来，这种化合物及其衍生物作为ADC中的“弹头”药物已经成为许多研究者关注的焦点。数据显示，截至2014年3月，WPI数据库中全球涉及美坦素偶联抗体药物的核心专利申请共约385项，其中绝大多数申请来自美国。

　　“美坦素在具体应用上主要包括两种衍生物，DM1和DM4，它们的碳链结构长度虽然不同，但都能通过二硫键与偶联剂进行连接。”马秋娟告诉记者，罗氏的抗乳腺癌新药Kadcyla就是使用了其中的DM1，由曲妥珠单克隆抗体、交联剂琥珀酰亚胺酯(SMCC)和DM1三部分构成。

　　令人担忧的是，中国的美坦素类ADC专利申请中，国外申请人的申请数量占大多数，伊缪诺金和罗氏公司在中国也进行了大量的美坦素类ADC专利布局，国内仅有少数几家企业或科研机构提出了美坦素类ADC的专利申请。“与国外申请人的情况相比，国内申请人的数量以及申请量均有较大差距。”马秋娟表示。

　　策略：产学研结合

　　眼下，抗体药风光无限。据统计，从1997年至2012年，抗体药物市场从3.1亿美元增长到653亿美元，16年间增长了近211倍。

　　一些抗体药“大鳄”趁机赚得盆满钵满。数据显示，2012年抗体药销售冠军是雅培的修美乐，年销售额达95.34亿美元；罗氏(含基因泰克)的三种明星抗体药物美罗华、赫赛汀和安维汀2012年的销售额之和则达到195.54亿美元。

　　市场前景不言而喻。面对抗体药领域“敌强我弱”的局面，中国抗体药药企如何才能在四起的“烽烟”中谋得一席之地?

　　“目前国内申请多以改良药为主，源头创新药物比例较低，申请量偏少、较分散，缺乏能与国外相抗衡的制药企业。”马秋娟认为，抗体药物领域的国内发明人主要集中在高校，且多为学者型人才，其技术成果缺乏市场导向的指引意识。在此背景下，若能有意识地推动产学研结合使其互为合作伙伴，或构建产业联盟，发挥各自的优势，努力掌握部分核心技术，才能实现“共赢”。

　　在推动产学研结合的同时，专利申请策略也要予以关注。“由于生物医药行业具有高风险、高投入、高收益的特点，因此在抗体药物领域更合理的保护范围是‘宽而不泛’的专利申请。”马秋娟说，保护范围过“泛”的专利申请可能会使得专利权的获得周期过长，在此期间，企业的竞争对手可能会利用更新的技术就相关主题进行申请，使得先申请的企业处于被动局面。

　　鉴于此，马秋娟建议申请人可先使用“产品”技术方案进行专利申请，在竞争中抢占有利的地位，而后通过对“优选效果”的应用技术方案进行专利保护，达到延长优选的用药方案的专利保护期限的目的。

　　“预计到2015年，将有640亿美元市场价值的生物专利药到期，单抗体药物占比高达48%，这对中国药企是个机遇，有关企业要做好充分准备。”朱镜羲表示。但她也提醒，专利到期后通常会发生很多企业争相仿制的恶性竞争的局面，由于掌握核心技术的公司还有外围专利进一步扩展维护其圈地范围，在此情况下若想形成抗体药物的规模产业，国内相关企业必须提高创新能力，对抗体药物不断改进。例如，在寻找新的靶点、人源化改造、提高抗体亲和力与效应功能等方面下功夫。