JCI：对抗罕见致命脑感染的新工具

　　最近，研究人员对一种罕见但却致命的脑部感染有了新的认识，这种疾病称为进行性多灶性白质脑病（PML）。这种疾病是由JC病毒引起，最常见于免疫系统受抑制的人当中，直到现在，科学家们还没有有效的方法来研究它或测试新的治疗方法。

　　本文资深作者、美国罗彻斯特大学转化神经医学中心联合主任、神经学专家Steve Goldman博士指出：“JC病毒是特别感染神经胶质细胞（大脑的支持细胞）。因为这种病毒只感染人类神经胶质细胞，而不感染其他物种的脑细胞，因此我们一直都很难了解这种疾病。为了解决这个问题，我们已经制备出一种新的小鼠模型，可让我们在活体动物中研究人类神经胶质细胞。”

　　JC病毒是很常见的，据估计，70%到90%的美国人都曾经接触过它，并以休眠的形式携带这种病毒。对于其中绝大多数人来说，病毒不会变得有传染性，或者在他们一生中不会引发任何疾病。

　　然而，在免疫系统受损――因为疾病或服用免疫抑制药物――的一些人当中，病毒可能变得活跃并最终进入大脑。一旦到达那里，病毒就能引发PML，一种几乎是致命的大脑白质感染。

　　在20世纪50和60年代，PML首次在白血病和淋巴瘤患者中发现，但是在20世纪80年代艾滋病流行期间，它变得更加普遍，先于抗逆转录病毒治疗的广泛使用。最近，在接受长期免疫抑制治疗的自身免疫疾病（如多发性硬化症）患者中越来越多地观察到PML。

　　直到现在，研究这种疾病的进展或测试新的疗法，几乎是不可能的，因为这种病毒只攻击一种特定的人类脑细胞类型，称为神经胶质细胞。它不影响小鼠的神经胶质细胞，或者在其他任何动物中通常用来研究疾病机制，因此使其很难研究。

　　神经胶质细胞由两种主要类别的细胞组成：星形胶质细胞――大脑的主要支持细胞；少突胶质细胞――髓脂的来源；隔离大脑神经纤维的白质脂肪组织。

　　这一新发现发表在2014年11月17日的《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation），是利用罗彻斯特大学开发的新工具进行的一项研究所得出的结果。去年，Goldman和Maiken Nedergaard博士报道称，他们制备出一种小鼠模型，其大脑由动物神经元和人类神经胶质细胞组成。而之前的研究主要专注于这一事实：人类细胞本质上会使小鼠更聪明，同时它创建了一种强大的新平台，可让研究人员在活体成年动物中研究人类神经胶质细胞，包括影响这些细胞的疾病。

　　此前，科学家认为，JC病毒攻击和杀死少突胶质细胞，从而破坏大脑生产髓鞘的能力。这一结论已经达成，因为PML患者的验尸和MRI扫描结果显示脑白质的损失，脑白质主要是由髓鞘组成。

　　利用新的动物模型，Goldman和他的研究小组能够跟踪JC病毒感染的影响，因为它实时地展开。他们观察到，实际上，病毒的最初靶标是星形胶质细胞，在较小程度上，是神经胶质祖细胞――产生星形胶质细胞和少突胶质细胞的细胞。星形胶质细胞作为病毒复制和变异的寄主，到细胞以连锁反应样模式逐一爆炸和传播感染的地步。

　　由于星形胶质细胞发挥重要的支持作用，随着它们相继死去，其他细胞（包括少突胶质细胞）受到影响。一旦大脑中的病毒载量达到一个临界点，该病毒最终会感染并杀死少突胶质细胞，但是这些细胞并不负责疾病在大脑中的传播。一旦少突胶质细胞开始相继死去，髓鞘就丧失，因为神经胶质祖细胞也被病毒靶定，大脑就失去了补充缺失髓鞘的能力。

　　Goldman说：“我们一直着眼于错误的细胞群体。星形胶质细胞似乎是病毒的主要靶标，少突胶质细胞基本上是被卷入这场交火的无辜旁观者。”

　　现在，这些发现使研究人员把重点放在可能的新方法上，以确定该疾病的早期症状，以及开发新的治疗方法。例如，在脑白质缺失表现临床诊断之前很久，PML患者就经常抱怨混乱和其他认知问题。Goldman推测，这可能是星形胶质细胞早期损失的结果，已知这有助于大脑中的坐标信号传输。新的小鼠模型还允许研究人员测试新的治疗方法，专门靶定感染的星形胶质细胞，同时保护它们附近未受感染的细胞。