诺华开创性siRNA降胆固醇药物inclisiranIII期项目成功

　　诺华（Novartis）近日宣布，评估首创小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物inclisiran治疗成人高脂血症的3项关键III期临床试验的结果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。这3项试验均达到了主要终点，结果显示：与安慰剂相比，inclisiran在2剂初始剂量后一年2次皮下注射治疗能持久地、有效地降低LDL-C。3项试验中，inclisiran的安全性与安慰剂相似，耐受性良好。

　　目前，美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）正在对inclisiran的上市申请进行审查，该药用于接受最大耐受量降脂疗法但LDL-C水平仍然升高的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者。如果获得批准，inclisiran将成为siRNA类别中第一个也是唯一一个降胆固醇药物。

　　inclisiran是一种首创的siRNA降胆固醇药物，由The Medicines Company（TMC）制药公司研制。诺华于2019年11月宣布以94亿美元将TMC收购，这笔交易已于2020年1月成功完成。诺华首席执行官Vas Narasimhan此前表示：“收购TMC公司和incisiran，让诺华拥有了一个独特的机会，可以用类似疫苗的方法，为治疗全球首要的死亡和致残原因开辟新的篇章。”

　　在接受当前护理标准治疗但没有达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗目标并且仍然面临着心血管事件重大风险的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或家族性高胆固醇血症（FH）患者中，存在着真实的未满足医疗需求。inclisran是一种独特的皮下给药方案，每年2次，与常规医疗保健医生（HCP）访视无缝结合，可改善ASCVD或FH患者的依从性，并改善患者的预后。

　　——ORION-10研究和ORION-11研究：分别在ASCVD患者（ORION-10研究）、ASCVD或ASCVD风险当量的患者（ORION-11）中开展，这些患者尽管接受最大耐受剂量降脂疗法但仍具有升高的LDL-C水平。研究中，患者被随机分配，在接受其现有的最大耐受剂量降脂疗法的同时，接受inclisiran（300mg剂量，第0、3个月各一次、之后每6个月一次皮下注射）或安慰剂，治疗18个月。

　　结果显示，在ORION-10和ORION-11研究中：（1）在治疗第17个月，inclisiran治疗组经安慰剂校正后的LDL-C水平分别降低52%、50%；（2）从治疗第3个月至第18个月，inclisiran治疗组经安慰剂校正后的LDL-C水平分别降低54%、49%。（3）治疗过程中出现的不良事件，inclisiran组与安慰剂组总体相似。

　　——ORION-9研究：在杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中开展，这些患者尽管接受最大耐受剂量降脂疗法但仍具有升高的LDL-C水平。HeFH是一种罕见的遗传性疾病，可引起高水平LDL-C并导致ASCVD的早期发病。该研究中，研究中，患者被随机分配，在接受其现有的最大耐受剂量降脂疗法的同时，接受inclisiran（300mg剂量，第0、3个月各一次、之后每6个月一次皮下注射）或安慰剂，治疗18个月。

　　结果显示：（1）在治疗第17个月，inclisiran治疗组经安慰剂校正后的LDL-C水平降低了50%；（2）治疗第3个月至第18个月，inclisiran治疗组经安慰剂校正后的LDL-C水平降低了45%；（3）所有FH基因型的LDL-C均显著降低。（4）治疗过程中出现的不良事件，inclisiran组和安慰剂组总体相似。

　　inclisiran是小干扰RNA（siRNA或sir-nah）类别中的第一种降胆固醇疗法，靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9），这是人体调节LDL-C的关键机制。PCSK9蛋白可降低肝脏从血液中清除低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的能力，而LDL-C被公认为心血管疾病（CVD）的主要风险因素。PCSK9靶点提供了一种全新的治疗模式来对抗LDL-C，被视为他汀类（如立普妥）之后降脂领域取得的最大进步。

　　截至目前，已有2款靶向抑制PCSK9蛋白的单克隆抗体药物获批上市，分别为安进的Repatha和赛诺菲/再生元的Praluent。与单抗类PCSK9抑制剂药物不同，作为一款RNAi药物，inclisiran通过直接关闭肝脏中PCSK9蛋白的产生发挥作用。inclisiran是一种siRNA，利用人体RNA干扰的自然过程，与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA水平、阻止肝脏产生PCSK9蛋白，从而增强肝脏从血液中清除LDL-C的能力，并实现降低LDL-C水平。

　　目前，inclisiran正处于III期临床开发，评估每年2次给药治疗降低LDL-C的能力。inclisiran由Alnylam制药公司利用其专有的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可对RNA片段进行GalNAc化学修饰，提高稳定性并促进药物的肝脏靶向递送。The Medicines Company（TMC）与Alnylam签订了许可及合作协议，获得了inclisiran的全球开发、生产和商业化权利。

　　尽管滞后于其他PCSK9抑制剂，但inclisiran维持期每年只需二次皮下给药的治疗便利性，使其在降胆固醇药物市场具有很好的市场渗透机会。瑞士信贷此前预测，inclisiran在2024年的全球年销售额将达到11.3亿美元。