ASCO：剖析胃癌个体化靶向治疗的未来

　　2012年胃癌的死亡人数达到了723000人，这个事实清楚地表明，尽管临床工作者不懈的努力着，胃癌仍是沉重额全球疾病负担。在靶向药物多次失败的临床试验面前，人们终于不得不承认，胃癌是一种异质性非常强的肿瘤，由无数的遗传和分子亚型构成，值得以更细致入微的态度来对待。

　　2016年6月3日，ASCO年会上消化道肿瘤的教育专场“HER2、VEGFR及更多靶点：上消化道癌症基因组剖析和个性化治疗的未来”中，研究者们更深入地剖析了胃癌过去的失败，并介绍了新兴的遗传和分子信息，以便找到更好的解决目前胃癌治疗难题的方法。

　　改变胃癌靶向治疗的方向

　　转移性胃癌的预后非常差，现有治疗的平均生存期不到1年，且过去十年这个数字一直没有突破。来自韩国三星医疗中心的Jeeyun Lee博士解释到，胃癌没有从在许多其他恶性肿瘤取得突破的靶向治疗中受益。自2010年以来，已经有17个主要II期和III期胃癌相关靶向治疗的临床试验，其中只有三项试验得到了阳性结果，分别是曲妥珠单抗的一线治疗以及ramucirumab用于二线和三线治疗。Lee博士认为最合理的解释是，“胃癌是不是一种疾病。”

　　新兴的研究强调，不同的胃癌患者肿瘤的分子之间存在异质性，即使他们都有共同的靶向生物标志物。此外，个体患者疾病从原发病灶发生转移时，分子驱动基因也随时间在变化。其结果是，面临如此的动态突变型疾病，只攻击一种驱动突变基因可能对肿瘤的损伤非常小。

　　为了最有效地解决未来的研究中胃癌患者间的异质性，Lee博士认为，通过设计以分子亚型和靶标为基础的研究尽可能得在早期阶段试验了解靶向治疗至关重要。“早期努力了解你需要知道的具体靶向药物的一切，而不要等到III期临床试验的阶段。”

　　李博士指出，雨伞研究为胃癌领域提供了良好的前景，并介绍了VIKTORY（韩国胃癌靶向药物评价）试验这个典型的例子。在此研究中，一线细胞毒性治疗失败的转移性胃癌患者基于他们的疾病分子亚型被分配给不同的治疗方案的II期研究。例如， RAS突变或扩增同时伴有不同MEK表达水平（高或低）的患者都被分配到selumetinib加多西他赛治疗，以确定哪些分子亚型对selumetinib更为灵敏。此后，会在样本量更大的患者亚型中进行试验以验证结果。

　　针对肿瘤样本可行的遗传和分子分析有限的问题，Lee博士还鼓励研究者尝试一些其他技术来评估患者间肿瘤的异质性，如循环肿瘤细胞的DNA的分析，以及对肿瘤亚型更可行的方法，如要设法从福尔马林固定或石蜡包埋组织的小样本中进行基因表达分析。

　　靶向HER2的胃癌治疗

　　在晚期胃癌靶向治疗一片惨淡的临床试验中，一些稀有的研究结果脱颖而出。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Jaffer A. Ajani教授专注于ToGA试验（曲妥珠单抗治疗胃癌）以及在该试验中采用的HER2靶向疗法。

　　一小部分胃腺癌存在HER2过表达——一种已知的能够刺激肿瘤生长和存活的常见癌症表皮生长因子受体家族成员，使之成为一个诱人的治疗靶点。然而，在众多逻辑上可能会抑制HER2活性的药物（例如，拉帕替尼和曲妥珠单抗）之中，只有基于ToGA研究的曲妥单抗成为一种可行的治疗选择，使得曲妥珠单抗联合化疗成为为HER2阳性转移性胃癌患者的标准治疗。

　　虽然只有一小部分患者适用于曲妥珠单抗，Ajani教授仍强调，所有的适合化疗的不可切除晚期胃癌患者应进行HER2检测。目前NCCN指南推荐通过免疫组化进行HER2筛查。0或1+的结果明确表示HER2阴性表达，而3+则表示清晰的过表达的结果，无需进一步的检测。 2+结果表示不确定，需要原位杂交进一步进行ERBB2（编码HER2基因）荧光扩增分析。这些建议在不久的将来可能会发生改变。 ASCO美国病理学家学会和美国临床病理学一直在努力改进2016年后将于正式公布HER2检测指导方针。

　　此外，Ajani教授还提出了急需解决的关于HER2的三个关键临床问题。首先，他指出，没有证据支持胃腺癌重复HER2检测。第二，没有数据表明曲妥单抗疾病的进展后应继续使用。第三，在等待HER2检测结果（这可能需要长达2个星期）时，化疗不应该停止。大多数患者都伴有症状，需要立即治疗，曲妥珠单抗可以在被证明HER2阳性后加入。

　　关于HER-2还存在许多悬而未决的其他问题，如应进行HER2检测的样本数和是否HER2阳性状态提供预后信息等。这两个问题的数据还存在争议。

　　尽管部分患者使用曲妥珠单抗潜在有效，抑制HER2的实际或益仍然是一大挑战。在ToGA研究中，可以观察到，曲妥珠单抗联合化疗的生存获益随着时间的推移衰减，在第二次中期分析中，长期随访时获益从2.5个月（13.5个月VS 11.0个月； HR 0.73，95％CI [0.60，0.91] ）缩减至1.4个月（13.1 VS 11.7个月； HR 0.80，95％CI [0.67，0.97]）。

　　未来研究中的关键新靶点

　　分子医学目前的模式是发现肿瘤的生长驱动基因，然后攻击这一靶点，然而这在胃癌上很难行得通。来自Dana-Farber癌症研究所的Adam Joel Bass博士认为，这主要是因为胃癌背后有可能存在配套驱动程序基因，甚至是多个驱动靶点。

　　“我们真的需要超越来自于研究慢性粒细胞白血病]和肺癌的为正确的病人选择正确的药物'这一想法，“。Bass博士解释说，推动胃癌发展的一个关键的原则是利用基因组数据以使研究人员更好地进行胃癌分类，发现潜在治疗靶点，并确定生物标志物以最好地指导现有的治疗。

　　癌症基因组图谱，-（TCGA），美国国立卫生研究院主持的一个机构已收集了一群来自世界各地的机构的未经处理的高品质原发性胃肿瘤样本。通过对这些样本的基因组和分子生物学进行分析，TCGA成功发现具有鲜明的特点和预后的胃癌四个亚型：（1）EB病毒阳性肿瘤；（2）微卫星不稳定肿瘤；（3）基因组稳定肿瘤；（4）与染色体不稳定性的肿瘤。

　　四个分型中已经出现一些有潜力的治疗靶点。例如，PI3K和PD-1途径似乎是Epstein-Barr病毒型胃癌中有潜力的靶标，而ERBB2，ERBB3，和PIK3CA在微卫星不稳定性型肿瘤中是有力的候选靶向。

　　尽管有来自TCGA的胃癌相关信息，Bass博士警告说，基因组引导治疗也不是万能的：“癌症非常聪明，他们是非常狡猾的敌人。”相比于胃癌对的获得性耐药，更迫切的问题是解决肿瘤的原发性耐药，尽管存在靶向生物标志物，一些肿瘤仍然难以对靶向药物生效。

　　“这是非常关键的问题。与其说是找到靶标，不如说如何使靶标在临床中发挥治疗作用。”。为实现这一目标，他认为研究人员还必须揭示影响到治疗的反应的遗传和非遗传因素。

　　“随着时代向前迈进，我们有巨大机遇利用这些数据来研发新疗法，但我们不应该过于轻视面临的挑战。 关键是我们如何将对基因组的认识与肿瘤生物学相结合，学习如何与癌症博弈，制定有效的联合战略靶向肿瘤的关键基因和途径。”