强生／Arrowhead启动RNAi三药方案IIb期研究，狙击乙肝病毒

　　Arrowhead是一家RNAi治疗公司，目前正与强生合作开发有望功能性治愈乙型肝炎病毒（HBV）感染的RNAi药物。近日，该公司宣布，强生旗下杨森制药已开始在IIb期研究（REEF-1）对不同组合方案进行患者给药，包括RNAi药物JNJ-3989（前称ARO-HBV）和/或JNJ-6379以及一种核苷（酸）类似物（NA）。随着该研究的启动，Arrowhead从杨森收到了一笔2500万美元的里程碑付款。

　　强生与Arrowhead于2018年10月签订一份许可和合作协议而，开发和商业化JNJ-3989，这是一种靶向肝脏的皮下注射抗病毒药物，旨在通过RNA干扰（RNAi）机制治疗乙型肝炎病毒（HBV）感染。目前，JNJ-3989正被开发作为一种潜在的治愈性疗法，用于HBV感染者。JNJ-3989可沉默所有HBV基因产物，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预，这将使机体的天然免疫防御系统清除病毒，并实现功能性治愈。

　　JNJ-6379则是一种口服给药的衣壳组装调节剂（CAM），能够阻断HBV复制过程中的正常衣壳组装。

　　Arrowhead公司总裁兼首席执行官Christopher Anzalone博士表示，：“慢性乙型肝炎感染患者需要新的药物，对能够改善功能性治愈的新药存在着迫切的需求。我们很高兴JNJ-3989成为杨森REEF-1三药组合IIb期研究中调查的药物之一。”

　　REEL-1（NCT03982186）是一项多中心、双盲、阳性药物对照、随机IIb期研究，旨在调查不同组合方案（包括JNJ-3989、JNJ-6379、NA和/或安慰剂）对慢性乙型肝炎病毒感染患者的疗效和安全性。该研究计划入组450名患者，这些患者将随机接受长达48周的治疗。

HBV主要的治疗靶点（图片来源文献-DOI:10.1080/13543784.2017.1333105）

　　慢性乙型肝炎（CHB）是一种危及生命的慢性病毒性肝脏感染，在长期慢性感染后可导致肝硬化（肝组织瘢痕化）和肝癌。世界卫生组织（WHO）指出，乙型肝炎是一个全球性的公共卫生问题，影响着全世界2.92亿人。虽然有预防性疫苗，但感染者的治愈率仍然很低，大多数患者将接受终身治疗。

　　目前，市面上销售的乙肝药物只能抑制病毒复制，而不能清除病毒。基于RNA干扰（RNAi）和反义RNA技术的药物，能以高度特异性方式寻找、结合并破坏HBV RNA转录本、沉默所有HBV基因产物、阻止病毒蛋白产生，并在当前护理标准核苷酸和核苷类似物作用的逆转录过程上游进行干预。病毒蛋白的敲除，有望恢复机体天然免疫防御系统对HBV的免疫应答，清除病毒、实现功能性治愈。这类药物有望为乙肝治疗带来一场革命。

　　目前，有多家药企正在利用RNAi和反义RNA技术开发治疗慢性乙肝的药物，除了强生/Arrowhead公司（JNJ-3989，前称ARO-HBV）之外，还包括Ionis/葛兰素史克（反义RNA药物）、Vir/Alnylam（VIR-2218）、Arbutus公司（GalNAc-RNAi药物AB-729）、Dicerna公司（DCR-HBVS）等。

　　就在最近，葛兰素史克行使选择权，从Ionis公司授权了2款治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的反义RNA药物：IONIS-HBVRx是一种反义药物，IONIS-HBV-LRx则是一种配体共轭反义（LICA）药物，后者是采用LICA技术开发的首个抗感染药物，该技术旨在通过增强药物递送至目标组织，从而提高药物的效力。这2个药物旨在减少与HBV感染和复制相关的病毒蛋白的产生，包括乙肝表面抗原（HBsAg），这种抗原存在于急性和慢性感染中，并与患者预后不良相关。