斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute,TSRI)佛罗里达校区的一支跨国科学家团队通过未知功能结构域(domain of unknown function,DUF)和半胱胺酸裂解酶结构域(cysteine lyase domain,SH)双结构域系统进化分析,在细菌基因组中发现了49个潜在抗癌物质。

  此前该研究团队曾报道过一种名为LNM E1的前列腺癌-杀伤性复合物。最新发表在《PNAS》杂志的文章显示,细菌基因中隐含大量更有效的杀癌复合物,这次他们竟然发现了整个LNM分子家族。

  雷拉霉素(Leinamycin,LNM)是一种很有前途的抗癌药物,科学家首次在一种土壤细菌中发现了它。一晃30年过去了,从此人们再没找到任何一种LNM类似物。2015年,沈奔(Ben Shen)博士和他的同事们通过编辑细菌基因组获得了一种名为LNM E1的化学产物,他们和中南大学湘雅国际转化医学联合研究院段燕文研究团队合作发现LNM E1可与前列腺癌细胞中的活性氧发生反应,引发癌细胞死亡。

  “我们明知道这种分子有用,但距离成药还需要更多变体才能在动物模型中优化它的疗效,”沈博士说。并不是没有尝试过,遗憾的是,由于结构十分复杂,合成LNM E1类似物异常艰难。

  于是,TSRI化学系教授沈奔博士带领的研究团队决定向大自然寻求帮助。幸运的是,当沈博士把目光投向天然产物文库倡议(Natural Products Library Initiative)后,他们顺藤摸瓜一口气发现了49种细菌携带潜在LNM型天然产物编码基因。

  为了证实这些类似物的有效性,研究小组分离了其中几种新LNM复合物,表征了两种化合物的结构,并将其命名为guangnanmycins(音译:广南霉素)和weishanmycins(音译:微山霉素)。

  他们现在已经掌握了LNMs化合物结构多样性的关键线索:尽管细菌进化出了许多具有相似特征的LNMs,但是诸如核心支架的组成原子结构等微小差异也会影响LNMs的抗癌效果强弱。下一步,研究团队打算进一步研究LNM分子与癌细胞的相互作用,在活细胞乃至活动物内寻求LNMs的改善思路。

  自然生物利用简单的元素生成了各种各样的天然产物。受大自然启发“组合生物合成(combinatorial biosynthesis)”应运而生。近年来迅速发展的组合生物合成技术为微生物活性代谢产物的结构修饰提供了新的方法。通过基因水平合理的代谢途径改造工程,可获得结构新颖的类似化合物。

  研究团队将组合生物合成方法和生物信息学结构多样性预测法结合起来,成功挖掘出了原本停滞不前的天然LNM家族产物新成员,鉴于LNM的强大抗癌作用,这些重要发现将极大促进新药开发。文中采用的研究策略也为其他天然化合物的快速和精准发现提供了重要线索。

相关文章

郑州大学研究者们为前列腺癌的临床治疗提供新的策略

研究提出将铁死亡诱导剂与TrkA抑制剂联用协同发挥抗肿瘤作用,可能为前列腺癌的临床治疗提供新的策略。前列腺癌(Prostatecancer,PCa)是男性最常见的恶性肿瘤,其致死率在男性肿瘤中排名第二......

欧盟就叶酸的可耐受摄入量上限的修订发表科学意见

近日,欧洲食品安全局(EFSA)发布.2023.8353号文件,就叶酸的可耐受摄入量上限(UL)的修订发表科学意见。主要内容为:(1)评估内容。应欧盟委员会(EC)的要求,欧洲食物安全局营养、新食品和......

学术界热议:“奇葩”论文一作大胆回应综述抄袭不算事儿

刚刚过去的10月,法国人RomaricLoffroy陷入了一场麻烦:他在2015年10月发表的一篇综述被指大段抄袭。这篇名为《前列腺癌的多参数磁共振成像的当前作用》的综述文章发表在《医学与外科定量成像......

Nature:重大进展!靶向被劫持的髓系白细胞可逆转前列腺癌的抗药性

在一项新的研究中,来自英国伦敦癌症研究所、皇家马斯登NHS基金会和瑞士肿瘤研究所等研究机构的研究人员发现通过阻止被劫持的髓系白细胞(myeloidwhitebloodcell)被“拉入”肿瘤,可以在一......

前列腺癌雄激素受体靶向治疗耐药的潜在机制

肿瘤的突变负担和异质性已被认为是对许多靶向治疗产生耐药性的原因。胞嘧啶脱氨酶APOBEC蛋白与超过70%的人类癌症的突变特征有关。然而,癌细胞如何劫持APOBEC介导的突变机制以促进肿瘤异质性,从而促......

动物实验显示——首创口服化疗药物能治疗前列腺癌

美国研究人员开发出一种首创的口服药物来破坏前列腺癌细胞代谢,并将化疗药物顺铂直接输送到前列腺癌细胞中。团队在人类癌细胞和前列腺癌小鼠模型中测试了新方法,表明它在缩小难治性癌症方面是安全有效的。研究成果......

Nature子刊:揭示突变的TG2酶促进前列腺癌进展和扩散机制

在一项新的研究中,来自英国诺丁汉特伦特大学的研究人员确定了一种特定的酶如何在使前列腺癌变得更具侵袭性和更难治疗方面发挥关键作用。他们发现这种在身体的许多细胞中含量丰富的称为转谷氨酰胺酶2(transg......

一种新型的组合性疗法有望改善前列腺癌患者的生存率

近日,一篇发表在国际杂志TheLancetOncology上题为“Testosteronesuppressionplusenzalutamideversustestosteronesuppressio......

SEPTIN5下调通过增加CD8+T细胞浸润抑制前列腺癌进展

前列腺癌(PCA)是2020年男性最常见的癌症之一,在112个国家中被诊断为最常见的癌症,特别是在美国和欧洲。据估计,到2022年,前列腺癌将占美国27%的确诊癌症病例和11%的男性死亡。然而,PCa......

广州生物院在基于新靶标CBP的抗前列腺癌药物研究获进展

前列腺癌是一种雄激素依赖性恶性肿瘤,极大地威胁着男性健康。现有治疗前列腺癌药物均很快出现耐药问题。因此,临床上急需开展基于新靶点、新机制的抗前列腺癌药物研究。为了解决上述问题,中国科学院广州生物医药与......