祁海研究组连发Science，CellRep文章解析“生发中心”

　　机体在感染病原后会产生抗体来进行自我保护。抗体的保护性强弱有别，而保护性强的抗体，比如抗艾滋病病毒的广谱中和抗体，因为能与病原更紧密地结合，从而更有效地促其降解并达到清除病原的目的。这种抗体，大多来自于被称为“生发中心”的淋巴组织。

　　清华大学“长江学者”祁海教授一直致力于研究抗体免疫应答与“生发中心”反应调控的分子机制，就该领域的前沿问题在《自然》等高水平期刊已发表过数篇原著论文和综述。近期其研究组接连发表文章，解析了这一重要组织的作用机制。

　　Plexin B2 和 Semaphorin 4C 是一对跨膜受、配体伴侣分子，参与神经、心血管系统发育中对神经轴突和血管分支定向的控制。祁海研究组的论文发现了这一对分子在招募T淋巴细胞、促进体液免疫和产生高亲合力抗体过程的新功能。

　　在淋巴组织中，T和B淋巴细胞“定居”在不同位置。当对外来病原产生免疫反应时，这些淋巴细胞要迁移运动到指定地点来合作而促进保护性抗体的产生。一种被称为“生发中心”（Germinal Center, GC）的组织结构，就是受到病原激活的T和B细胞聚集起来产生长效高亲和力抗体的地点。这里的T细胞，被称为“滤泡辅助性T细胞”（Follicular Helper T cells, TFH细胞），是“生发中心”形成的必备帮手。这些帮手TFH细胞如何被招募进入生发中心，是一个尚未研究清楚的问题。

　　一般认为，TFH细胞迁移与定位到生发中心主要由趋化因子调控。顾名思义，趋化因子是一类能让细胞趋向运动的分子；它们在组织空间里形成浓度梯度，可以促使淋巴细胞从远程沿着梯度的方向运动，从而实现招募功能。

　　祁海团队发现，TFH细胞通过趋化作用到达“生发中心”的边界后，还需要一种接触依赖的机制促使这些细胞真正进入到“生发中心”的内部发挥作用。而这接触依赖的机制之一，就是通过 Plexin B2 和 Semaphorin 4C 实现的。

　　这一结果显示，Plexin B2 分子在“生发中心”里高表达，而TFH细胞表达其高亲和力配体 Semaphorin 4C。TFH细胞缺失 Semaphorin 4C，或者“生发中心”缺失 Plexin B2，都会导致TFH细胞即使到了“生发中心”也不能很有效地进入，而往往是堆积在边缘。TFH细胞这种错误定位导致“生发中心”功能缺陷，浆细胞输出和亲和力成熟的能力下降。有趣的是，在神经和心血管系统发育中，Plexin B2 受体和 Semaphorin 4C 配体通常通过接触依赖的排斥作用发挥功能。而在“生发中心”，Semaphorin 4C 却通过受体感知作为黏附因子吸引Plexin B2，精确调控TFH细胞的招募过程。这些结果表明，Plexin B2 和 Semaphorin 4C 为淋巴细胞构建了一种不同于趋化作用的接触依赖型导向系统，对支持“生发中心”反应和高亲和力抗体应答具有重要作用。

　　此前，这一研究组发现“生发中心”通过 Ephrin-B1分子来确保帮手细胞的数目恰当、辅助功能强大。他们发现，“生发中心”B细胞表面高表达 Ephrin B1 分子，帮手T细胞上表达有 Ephbrin-B1的两个受体， EPHB4和EPHB6。已经进入“生发中心”里的帮手细胞，通过EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它们的力量，这迫使它们向“生发中心”外面“逃逸”。有趣的是，在这些帮手细胞真能逃逸出去之前，Ephrin-B1 还通过EPHB4让帮手细胞感受到一种必须不停产生 IL-21 的力量，使它们只要有一分钟在“生发中心”里就得真做一分钟的帮手。这样，Ephrin-B1帮助“生发中心”实现了一箭双雕。

　　这一研究首次发现神经轴突导向分子 Ephrin B1 参与调控“生发中心”TFH细胞的招募与迁移，同时研究组还发现了又一个参与“生发中心”调控的神经导向分子。这些研究暗示着免疫和神经这两个高度复杂的系统可能还使用着更多不为人知的共同分子、相似机制来完成调控它们的发育和功能。