手性药物及手性技术：前沿讲座

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当前，手性药物(Chiral Drugs)的研究与开发已成为世界新药发展的方向和热点领域。作者曾发表文章，介绍了手性药物市场的增长和当前国内外手性药物发展的动向和趋势，阐述了加速手性技术开发，迎接世界制药工业挑战的必要和紧迫。本文将结合手性药物市场最新发展和手性技术的最新成就，探讨药品和精细化学品工业面临的挑战和机会。

一 世界手性药物工业发展迅速

(1)手性药物市场首次超过1000亿美元:

自1992年以来，手性药物市场一直保持快速增长的态势。1995年，其销售额为557亿美元，比1994年增长23%，占世界药品市场总额2585亿美元的22%。1999年，手性药物市场第一次超过1000亿美元，单一异构体药物销售额达到1150亿美元，比1998年的994亿美元增长16%，占世界药品市场3600亿美元的32%。从1995~1999年，5年内单一异构体药物销售额翻了一番，占世界药品市场份额从1/5到1/3，这是一个重要的里程碑。预计今后几年仍将以年8%的速度增长，到2003年将达到1460亿美元。

(2)科学发现和药政规定推动手性药物的发展:

手性工业不断增长的首要原因在于基础生物化学的研究进展。药物化学家们试图影响的生物信使分子和细胞表面受体，即药物作用的靶分子都是手性的，因此药物分子与这些靶分子的不对称性必须相匹配。另外，分子药理学研究发现，含有手性因素的化学药物对映体，在人体内的药理活性、代谢过程和毒性存在着显著差异。在通常情况下，只有一个对映体具有药理作用，而另一个对映体不仅无药理作用，还会产生一定副作用。
手性药物市场不断增长的第二个原因是美国FDA的规定。1992年FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果。因此，制药公司对于内在的手性药物分子，必须作出适当的选择，是以其单一异构体形式开发，还是以其消旋体形式开发。显然，单一异构体的试验次数比较单纯，经济上更合算。

二 手性药物正在成为制药公司谋求利益和提升地位的工具

(1)外消旋转化:

所谓外消旋转化，就是将已经批准以消旋体形式上市的药物转化成单一异构体形式批准上市。制药公司将手性(Chirality)作为一种工具，通过外消旋转化延长其“重磅炸弹”药品(年销售在10亿美元以上的药品)的专利保护期，从而控制一个产品的生命周期。最近的一个突出的例子是AstraZeneca公司对其抗溃疡药物奥美拉唑(Omeprazole，Prilosec)的二次开发。该公司申请了(s)-异构体(Esomeprazole)的专利，已于2000年在欧洲和美国上市(商品名: Nexium)。

AstraZeneca是对本公司原创药物进行外消旋转化，Sepracor公司则是对其它公司的药物进行转化，该公司称之为“生命周期经营战略”。这种战略就是当发现其它公司上市的外消旋体药物的药理活性只存在于一种对映体时，该公司就将该异构体进行专利(除非原创公司已有了专利); 而后再将此单一异构体药物许可给原创公司，如果原创公司不接受许可，则转让给其它公司，或自己独立上市。一个最成功的例子是对Lilly公司的抗抑郁药氟西汀(Fluoxetine，Prozac)的转化。1998年1月，Sepracor申请了(s)-对映体的专利，并将此专利许可给原创公司Lilly。原开发商不接受许可的例子也是有的，如Sepracor对Glaxo和Schering公司的支气管扩张药沙丁胺醇(Albuterol，Proventil)进行了转化，申请了左旋体(Levalbuterol)的专利，并进行临床试验，于1999年3月获FDA批准上市(商品名: Xopenex)。Schering不接受此专利许可，于1999年11月转让给了Abbott公司。

Sepracor在实行外消旋转化战略的同时，还对一些手性药物的放大工艺进行研究。例如，对GlaxoWellcome开发的抗抑郁药安非他酮(Amfebutamone，Wellbutrin)的(s)-异构体[(s)-Bupeo-pion]商业规模生产工艺的研究和对Rhone-Poulenc Rorer开发的催眠药佐匹克隆(Zopiclone，Imovane/Amoban)的代谢活性产物(s)-异构体[(s)-Desme-thylzopiclone]商业化生产路线的开发。

(2)上市药物组合物:

制药公司为了加强其自身地位，除了通过外消旋转化，对其单一活性对映体申请专利以延长某种消旋体药物专利保护期外，还可以将一种老药与一个新的取得专利的治疗同样疾病，但具有不同作用机制的药物组成复方上市。如Merck公司上市的一个组合物，就是由Merck公司的辛伐他汀(Simvas-tatin)和Schering公司的Ezetimibe组成的。这两种单一对应体都能降低血清胆固醇，不同的是辛伐他汀抑制体内调控胆固醇生物合成的酶(b-羟基-b-甲基-戊二酰辅酶A还原酶)，而Ezetimibe则抑制饮食中的胆固醇吸收。又如，Schering公司上市的组合物是由Schering的氯雷他定(Loratadine)和Merck的孟鲁斯特(Montelukast)组成的，用于治疗哮喘。两者均为单一对映体化合物。氯雷他定是一种非镇静的抗组胺药物，而孟鲁斯特则是一种选择性白三烯D4受体拮抗剂。组胺和白三烯两者均为炎症介质。

上市药物组合物是在竞争中抵御来自新药挑战的一种手段。如AstraZeneca开发的单一对映体药物Rosuvastatin，降胆固醇作用比辛伐他汀更有效，取得“超级他汀”的称号。Schering试图用辛伐他汀与Ezetimibe组成复方胜过超级他汀。

(3)开发新型单一对映体药物:

开发新型单一对映体药物是制药公司实施手性战略的基点，也是新药开发的重要方向之一。近年来，以研究为基础的制药公司为了提高自己的地位，纷纷推出新型单一光学异构体药物。心血管药物和抗病毒药物是两个发展最快的重点领域。

单一对映体心血管药物的销售额位居全球手性药物之首。血管紧张素转化酶抑制剂卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)和赖诺普利(Lisinopril)的专利保护相继到期，销售额正在下降。相反，HMG-CoA还原酶抑制剂的销售额正在持续增长。例如，Warner-Lambert(现Pfizer)开发的单一对映体阿托伐他汀(Atorvastatin)，不仅降低胆固醇，还能降低低密度脂蛋白、非常低密度脂蛋白、甘油三酯和阿扑脂蛋白B，故比辛伐他汀有明显优势。阿托伐他汀迅速进入“重磅炸弹”药品行列，且成为目前世界最畅销的药物之一，2000年销售额达54亿美元。又如，Brist-Myers Squibb正在开发一种具有潜在市场前景的新型单一对映体抗高血压药物Omapa-trilat(Banlev)。该化合物是一种血管肽酶抑制剂，它既能抑制血管紧张素转化酶(ACE)，又能抑制中性内肽酶(Endo-piptidase)，从而调节血压。预计该产品将于2002年下半年上市。

抗病毒单一对映体药物的市场保持快速增长，从1997年48亿美元增长到1999年75亿美元，年均增长28%。市场的增长与两种新型防治流感药物的上市密切相关。一是由Gilead Sciences开发，Roche上市的Tamiflu(Oseltamivir); 一是由Biota开发，Glaxo Wellcome上市的Relenza(Zanamivir)。这两个抗病毒新药均为单一对映体化合物，于1999年分别在欧洲、美国、澳大利亚和日本上市。Relenza是上市的第一个神经氨酸酶(Neuraminidase)抑制剂，此类药物能直接干扰病毒的复制，并能防止病毒在体内细胞间迁徙。

三 手性中间体和手性技术为精细化学品工业提供了机会

(1)手性中间体:

手性药物领域的活跃局面，导致精细化学品生产商为手性药物工业开发新的单一对映体中间体，并为生产这些中间体和活性原料药提供对映选择性技术。我们可以举出一系列供应手性合成的中间体和制剂的世界领先公司，涉及的手性技术包括不对称合成、动力学拆分、手性色谱和立体化学转化等。

BASF是世界领先的化学公司之一，作为一个中间体供应商，在为生命科学服务的过程中，形成了自己的研发实力和核心技术。这些核心技术(包括胺化、氢化、杂环和生物技术等)为其发展手性技术，尤其是手性胺、醇、酸衍生物奠定了基础。BASF依靠其专有的酶法拆分工艺，生产30多种高化学纯和高光学纯的光学活性胺，生产规模从几吨到2050吨。其核心技术是应用一种脂酶(Lipase)处理消旋胺。BASF还拥有一条大规模拆分外消旋体醇的生产线，也是通过脂酶催化酰化而拆分的。在大规模生产众多重要光学活性酸及其衍生物方面，BASF拥有多种生物技术工艺。最新的成就是(R)-和(s)-扁桃酸，关键技术是腈水解酶(Nitrilase)的动力学拆分。

Synthon Chiragenics在应用天然来源碳水化合物作为手性源，合成手性中间体方面位居世界之首。其产品从各种手性构建单元和高级中间体到复杂的药效团(Pharmacophores)或近于药物的化合物(NDCTMS)。工艺可以放大，产物都是高光学纯(大于99%ee)。Synthon的关键技术是将乳糖和L-阿糖分别转化成相应的(s)-和(R)-3-羟基-γ-丁内酯，再将这两种内酯分别转化成5-羟甲基-2-恶唑啉酮任何一种异构体。该杂环化合物是合成若干种手性新药的关键中间体。

Degussa-Huls精细化学品部的关键业务集中在对映体化合物的合同生产，向客户提供的手性服务领域包括: 作为手性构建单元的各种氨基酸、手性药物中间体和活性药物成分。在氨基酸方面的优势在于，从水解蛋白质分离纯化天然和非天然氨基酸的核心技术，以及各种对映纯的各种氨基酸的合成技术。涉及的技术包括发酵工艺以及化学法与酶法的结合。该公司定制的不对称技术主要集中在新酶的开发与应用、新手性配体与助剂以及均相催化转化等。生产的手性药物中间体有短肽、保护的氨基酸及其衍生物、酮酸、核酸，以及用于LHRH拮抗剂、ACE抑制剂、细胞毒、麻醉药和抗癫痫药的手性中间体。

Onyx Scientific是一家新兴的手性公司，主要致力于对映体胺技术。所开发的对映体胺主要用于拆分试剂、不对称催化剂和手性助剂。如(2s)-二苯基吡咯烷现已用作不对称催化剂，虽然对映选择性尚不理想，但因其为非金属化合物而受到人们的重视，如能提高对映选择性，有可能取得巨大的商业成功。
ChiRex也将推出新手性中间体。该公司的专有技术是环氧化物水解拆分，关键是应用不对称催化剂控制环氧化物某个对映体优先水解。该催化剂系由一种过渡金属与任一种反式1，2-二氨基环己烷异构体衍生而来的配体螯合而成。此工艺的产物或为二醇，或为未发生反应的环氧化物，所得对映体光学纯度都很高。可以吨级生产的中间体有环氧氯丙烷、3-氯-1，2-丙二醇、1，2-环氧丙烷、丙二醇、碳酸丙烯酯、氧化苯乙烯、缩水甘油酸甲酯、对甲苯磺酸缩水甘油酯等。

(2)对映选择技术:

除单一对映体中间体外，对映选择技术也有了新的进展。这些新技术多为精细化学品公司与大学合作的产物。

DSM推出了一种低成本不对称氢化催化剂和用于取代的2-哌啶酸生产技术。 (R)-1，1-双-2-萘酚与六甲基磷酰胺(HMPA)反应生成环状氨基磷酸酯，该磷化物在不对称氢化中作为铑的配体。因为HMPA的价格较低，所以该配体比苯基磷配体要便宜。2-哌啶酸是一类刚性环状氨基酸，可用以限定多肽的构象，还可作为合成不同化合物库的多功能骨架。DSM与Amsterdam大学等合作发明的生产工艺，联合了DSM的生物催化与合成有机方法的专长。如应用来自P.Putida菌的一种氨肽酶拆分非天然氨基酸。

不对称氢化也是Lonza的一项专长。该公司的关键催化剂配体是一种二膦基二戊铁。此种配体与铑和铱组成的催化剂分别对于氢化和氢氨化具有对映选择作用。低温反应在不对称合成中发挥了重要作用。ISP公司在低温反应领域独具专长。应用液氨理论上可实现-160℃的低温(实际已达到-110℃)。例如，在制造化合物(s，s)-β，δ-二羟基己酸三级丁酯的过程中，关键的一步是(s)-δ-羟基-β-酮基己酸酯的硼氢化钠还原。低温保证了有利于氢化物接近的六元络合物中间体的稳定性。不对称重氮化学是新发展的手性合成技术，涉及的反应包括环丙烷化和碳氢键的嵌入。催化剂是两个铑离子与四分子对映体五元杂环羧酸酯配体络合而成。此项技术是Onyx Scientific公司从Arizona大学M.P.Doyle教授获得的许可。应用Doyle催化剂的一个最新实例是制备苯基环丙基丁内酯。当使用(s)-焦谷氨酸为配体的催化剂时，反式重氮乙酸肉桂酯分子内环合，所得产物的立体化学正好与一种脑啡肽类似物的肽相一致。

多相不对称催化剂也是一项新开发的对映选择技术。此项技术的核心是将均相催化剂掺入一种不溶性载体物质。多相催化的优点在于它们在反应混合物中不溶，因此可以回收再用。此项技术是由DOW CMS公司与Seton Hall大学应用催化中心合作开发的。例如，应用蒙脱石粘土作为固体支持物，相继用磷钨酸、氟硼酸铑与环辛二烯和DIPAMP形成的络合物处理。使用该多项催化剂的一个实例是由α-乙酰氨基丙烯酸氢化生成N-乙酰基-L-丙氨酸，92%ee。

(3)手性分离技术:

色谱拆分技术已公认是分离单一对映体最快捷、最方便的工艺，尤其是对于一个新药或农业化学侯选化合物的研究和早期开发。综合各项技术的最新进展，证明色谱拆分可以作为商业规模单一对映体药物分离的一种经济可行的工艺方法。所谓各项技术的进展，包括手性色谱固定相的开发、HPLC工艺技术的放大和对制药产品所需规模的模拟移动床(SMB)工艺的改造。1997年，比利时UCB Pharma宣告建成第一个应用SMB色谱以吨级规模生产药物的装置，该装置的固定相是日本Daicel的CHIRALPAK* AD。

Chiral Technologies Europe(法国)和Chiral Technologies(美国)是专门为制药和农业化学及相关工业提供对映体分离服务的公司。服务的领域包括分析方法的开发和cGMP吨级单一对映体的分离和商业规模工艺的开发等。

Chiral Technologies是日本Daicel化学工业公司的全资子公司。Daicel固定相的广泛选择性和高负载性能，使Chiral Technologies及整个Daicel集团成为手性色谱产品和服务市场的领先者。Daicel的手性固定相是以纤维素为基础的，如将甲酰(3，5-二甲苯胺)基引入纤维素的羟基。
Diaxem(美国)也是一家开发对映选择性液相色谱柱填料物质的专业公司。该公司的手性固定相技术是来自Dow Corning的许可，其关键步骤是经特殊处理的硅胶与3-氨基丙基三甲氧基硅烷反应，使3-氨基丙基共价结合到微孔内部的硅烷醇表面，然后再用诸如L-亮氨酸和D-苯甘氨酸等对映体识别化合物，将所有氨基酰化。