来自同济大学生命科学院的薛雷教授课题组和张帆教授课题组通过构建果蝇肿瘤迁移的动物模型,发现Myc不仅能够抑制肿瘤浸润,还能调控正常发育中的细胞迁移。这不仅揭示了Myc对细胞迁移和肿瘤浸润的调控机制,也为Myc相关癌症的治疗提供了理论依据。

这一研究成果公布在Oncogene杂志上,文章的第一作者为薛雷研究组的马仙珏、黄玖红,以及张帆研究组的田野。

肿瘤迁移是癌症致死的主要原因,探明肿瘤迁移的分子机制是预防和治疗癌症的关键。Myc是一个重要的原癌基因,在大多数人类癌症中表达量升高,并与肿瘤的发生密切相关,但其在肿瘤细胞侵袭和迁移中的作用仍存在很大争议。

在这篇文章中,研究人员课题组利用果蝇建立了肿瘤迁移的动物模型,并以此开展大规模的遗传筛选,发现Myc不仅能够抑制肿瘤浸润,还能调控正常发育中的细胞迁移。研究发现Myc和Max形成二聚体,作为转录因子结合在puc基因的调控区,激活puc的表达,从而抑制JNK信号通路介导的细胞迁移和肿瘤浸润。在果蝇中表达人类同源基因cMyc,也能有效的抑制细胞迁移和肿瘤浸润,证明Myc的这项功能在进化中高度保守。

此外,通过在体外培养人类肺癌细胞PC9,研究人员进一步证实,过表达cMyc能下调JNK信号通路并减缓肺癌细胞的迁移;反之,敲低cMyc则上调JNK信号通路并促进肿瘤细胞的迁移。该研究不仅揭示了Myc对细胞迁移和肿瘤浸润的调控机制,也为Myc相关癌症的治疗提供了理论依据。

作者简介:

张帆
1992年毕业于上海医科大学,获学士学位。2000年毕业于美国德州大学奥斯丁分校(University of Texas, Austin), 获生物科学博士学位。2000年-2004年在加州大学旧金山分校(UCSF)从事与艾滋病病毒相关的基因转录调控机理的博士后研究工作。2004年-2008年在斯坦福大学(Stanford University)从事表观遗传,癌细胞基因组,细胞核重组和胚胎干细胞分化的研究工作。2008年-2011年在美国生物高科技公司illumina从事高通量DNA测序技术的研发工作,参与开发世界领先的低误码率, 高速, 以及高信息量的测序试剂。2011年12月起任同济大学转化医学高等研究院研究员。

薛 雷
北京大学生物系学士,中国科学院上海细胞生物学研究所硕士,瑞士苏黎世大学分子生物学研究所博士,美国耶鲁大学医学院博士后。 历任耶鲁大学医学院副研究员 (Associate Research Scientist),霍华德修斯医学研究院 (Howard Hughes Medical Institute) 研究专家 (Research Specialist),自2008年9月起任同济大学生命科学与技术学院教授,博导,首席科学家。

研究领域:
JNK信号通道在细胞增殖、迁移、凋亡、应激反应和个体衰老中起着至关重要的作用,其失调可导致发育缺陷和过早衰老,并和肿瘤发生和迁移、免疫失调、阿尔兹海默症及多种重要疾病的发生与发展密切相关。

近年来,我们以果蝇为模式动物进行遗传筛选,找到了JNK信号通道上30多个新的基因,目前已分析鉴定其中部分基因,成果发表在Developmental Cell和Science 等国际顶级学术杂志。我们将继续研究其余的基因,探索它们在JNK信号通道中的分子功能,阐明其在细胞凋亡、个体衰老、癌症及阿尔兹海默症中的作用机制。
选择是一种行为,也代表着智慧,其调控分子和作用机制仍有待破解。我们利用果蝇的择偶方式和取向,研究选择的分子机制以及调控选择的遗传因素。
我们还建立了癌症和阿尔兹海默症的果蝇模型,并利用这些疾病模型筛选和检验各类中药成分对延缓衰老、治疗癌症和老年痴呆症等疾病的效果。

原文摘要:

Myc suppresses tumor invasion and cell migration by inhibiting JNK signaling

Tumor metastasis, but not primary overgrowth, is the leading cause of mortality for cancer patients. During the past decade, Drosophila melanogaster has been well-accepted as an excellent model to address the intrinsic mechanism of different aspects of cancer progression, ranging from tumor initiation to metastasis. In a genetic screen performed in Drosophila, aiming to find novel modulators of tumor invasion, we identified the oncoprotein Myc as a negative regulator. While expression of Myc dramatically blocks tumor invasion and cell migration, loss of Myc promotes cell migration in vivo. The activity of Myc is further enhanced by the co-expression of its transcription partner Max. Mechanistically, we found Myc/Max directly upregulates the transcription of puc, which encodes an inhibitor of JNK signaling crucial for tumor invasion and cell migration. Furthermore, we demonstrated that human cMyc potently suppresses JNK-dependent cell invasion and migration in both Drosophila and lung adenocarcinoma cell lines. These findings provide novel molecular insights into Myc-mediated cancer progression and raise the noteworthy problem in therapeutic strategies as inhibiting Myc might conversely accelerate tumor metastasis.   

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