JITC：T细胞比值很关键！免疫治疗无进展生存期大不同

　　全球肺癌的发病率和死亡率仍然非常之高，不过靶向治疗、免疫治疗都有了很大进展，一部分患者的预后明显改善[1]。目前对于驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者，PD-L1/PD-1抑制剂单药治疗或联合化疗的免疫治疗方案，已经牢牢占据了C位[2]。

　　然而，由于PD-L1/PD-1抑制剂在NSCLC中应答率较低，近年来学界一直在寻找可以预测其疗效的生物标志物。肿瘤细胞/免疫细胞上的PD-L1蛋白表达，是目前证据级别最高的疗效预测标志物，外周血中可溶性PD-L1的表达、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）也常被提及，然而PD-L1表达水平的预测准确性并不很高，其它标志物临床应用还较少[3-4]。

　　近日，由法国Gustave Roussy肿瘤中心Nathalie Chaput领衔的研究团队在Journal for Immunotherapy of Cancer 发表研究成果。他们发现，CD8+PD-1+ T细胞与CD4+PD-1+ T细胞的比值（PERLS），可以作为预测aNSCLC患者ICB免疫治疗效果的新型生物标志物[5]，低PERLS患者的中位无进展生存期（PFS），可能与高PERLS组相差3.5倍！

　　从既往研究来看，外周血中T细胞上PD-1的表达水平反映了PD-1/PD-L1轴的激活，从而可以预测患者对ICB的敏感性：CD8+PD-1+ T细胞基线水平与患者预后有关，尤其是ICB治疗后CD8+PD-1+ T细胞早期增殖与良好的预后相关[6-7]，而CD4+PD-1+ T细胞与PD-L1抑制剂疗效较差有关[8]。

　　研究团队假设，联合分析ICB治疗前外周血CD4+和CD8+ T细胞上PD-1的表达可以指导aNSCLC患者的治疗，因此以CD8+PD-1+ T细胞与CD4+PD-1+ T细胞比值（PERLS）作为标志物，评估其对患者接受PD-L1/PD-1抑制剂治疗后反应的预测价值。

　　研究纳入了三项前瞻性研究中的aNSCLC患者，包括ICB发现队列、ICB验证队列和综合化疗（PCT）队列。在ICB发现队列和验证队列中，aNSCLC患者接受ICB（PD-L1/PD-1抑制剂）单药治疗。

　　各队列治疗前均进行了PERLS比值分析。发现队列和验证队列分别纳入了84名和36名符合ICB治疗条件的aNSCLC患者，中位随访时间分别为20.1个月和17.3个月，发现队列中76人接受了至少一次ICB输注。PCT队列纳入了39名符合PCT条件的aNSCLC患者，中位随访时间为6.0个月。

　　ICB发现队列（n=75）的中位PERLS值为1.18，而经统计分析确定的PERLS临界值为1.91，高于该值即为高PERLS（PERLS+）组。数据显示，免疫治疗后持续临床获益（DCB，定义为完全缓解、部分缓解和疾病稳定>6个月）患者的PERLS值，显着高于无持续获益（no-DCB）患者（1.42 vs. 0.89， p=0.0022）。

　　PERLS+患者和PERLS-患者的中位PFS分别为9.63个月和2.69个月，与PERLS-患者相比，PERLS+患者的中位PFS显着延长（p=0.03）。较高的PERLS+值也与较长的中位总生存期（OS）相关，但差异无统计学显着性。在ICB验证队列中（n=36）根据同样的临界值对患者进行分组，分析结果与发现队列相符。

　　研究团队对发现队列和验证队列的PERLS进行了合并分析（N=111）：DCB组患者的PERLS显着高于no-DCB组（p=0.002）；两组的PFS分别为9.63个月和2.2个月，中位OS分别为未达到（NR）和7.98个月，PERLS+患者的中位PFS（p=0.004）和OS（p=0.02）明显长于PERLS-患者；而在作为对照的PCT化疗队列中，PERLS+与PERLS-患者的中位PFS就没有显着差异（p=0.20）。

　　研究者结合PERLS值情况，对发现队列和验证队列的临床和病理特征进行分析，发现PERLS与PD-L1原位表达，突变状态或肿瘤负荷等临床和病理特征无关，而存在BRAF、EGFR等致癌突变的患者PERLS较低。在≥3级或2级但需要药物干预的免疫相关不良事件（IrAEs）发生率方面，PERLS-组和PERLS+组没有统计学差异。

　　那么PERLS值与肿瘤中的淋巴细胞表型有关系吗？由于更高的CD8+PD-1+/CD4+PD-1+比值与更好的预后相关，研究者以调节性T细胞（Treg）和非Treg细胞（Tconv）水平为指标，评估了免疫抑制状态可能的影响。

　　数据显示，DCB患者CD8+PD-1+/Tconv PD-1+和CD8+PD-1+/Treg PD-1+比值均高于no-DCB患者（p=0.004和p=0.007），即无论是否为调节性T细胞，CD4+PD-1+的积累均对预后有不良影响。

　　PERLS与基线nave CD4+ T细胞（CD45RA+CCR7+）比例呈正相关（p＜0.001），但基线na ve CD4+ T细胞的比例与DCB无关。ICB治疗后60天内，DCB患者nave CD4+ T细胞减少，CD8+记忆性T细胞增加，表明从nave T细胞到记忆T细胞的分化与临床获益有关。