PNAS：新冠病毒通过感染人类大脑星形胶质细胞

　　自新冠大流行开始，就有研究显示，一些新冠患者出现神经系统后遗症，例如脑雾、头痛、注意力无法集中等等。后续许多研究关注了新冠病毒对大脑的影响、新冠病毒是否以及如何感染大脑细胞。

　　2020年8月，中国科学院深圳先进技术研究院黄建东教授、香港大学袁国勇教授等在 Cell Research 发表论文【1】，首次证实新冠病毒能够感染体外培养的人类神经祖细胞和大脑类器官。

　　虽然此后有越来越多研究证实了这一发现，但目前仍缺乏对新冠病毒感染人类大脑所涉及的细胞和分子机制，及其对大脑结构和功能影响的综合理解。

　　近日，《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了一篇题为：Morphological, cellular, and molecular basis of brain infection in COVID-19 patients 的研究论文。

　　这项研究描述了新冠病毒感染对大脑中枢神经系统产生的影响，并证实病毒确实能够在大脑星形胶质细胞中感染并复制，从而降低了神经元的活力。

　　关于新冠病毒如何进入大脑，仍然是一个悬而未决的问题。一些动物实验表明，病毒穿过了血脑屏障；还有一种可能是病毒感染了嗅觉神经并从那里侵入了中枢神经系统，并感染了星形胶质细胞。然而，这些都停留在假设阶段。

　　星形胶质细胞是最丰富的中枢神经系统细胞，它们的功能包括为神经元提供生化支持和营养物质，并调节神经递质和其他可能干扰神经功能物质（例如钾）的水平。此外，它们还在维持血脑屏障、保护大脑免受病原体和毒素的侵害，以及帮助维持大脑内稳态方面发挥着重要作用。

　　在这项新研究中，该团队首先分析了一个新冠肺炎死亡患者的脑组织样本。在所分析的26个样本中，有5个被证实存在新冠病毒 ；而且，研究人员在这些样本中也观察到坏死和炎症的迹象，如水肿以及神经元病变和炎症细胞浸润。这些变化都可能对中枢神经系统造成损伤。这一发现支持了星形胶质细胞被新冠病毒感染的假说。

　　然后，他们对81名被诊断为轻度新冠肺炎感染者（其中62名出现嗅觉或味觉失灵）使用高分辨率的核磁共振成像进行大脑皮层的形态学分析。该分析是在通过 qRT-PCR 检测到新冠病毒后的平均间隔57天内进行的，三分之一参与者当时仍存在神经系统或神经精神症状，包括头痛（40%）、疲劳（40%）、记忆力改变（30%）、焦虑（28%）、嗅觉丧失（28%）、抑郁（20%）、日间嗜睡（25%）、味觉丧失（16%）和性欲低下（14%）。

　　研究人员将他们与81名健康志愿者进行了比较。结果显示，新冠患者组表现出更高水平的焦虑和抑郁症状、疲劳和白天过度嗜睡。核磁共振扫描显示，与对照组的平均水平相比，一些新冠患者的某些大脑区域的存在皮层厚度减少的情况，而且减少的区域全部发生在左半球。

　　他们还观察到28%的患者的大脑与焦虑相关的区域出现萎缩，焦虑也是最常见的新冠症状之一。研究团队表示，新冠患者中出现焦虑症状的比例显然过高，而且，意料之外的是，即使轻症患者也可能出现这些症状。在评估认知功能的神经心理学的测试中，新冠患者在某些任务上的表现也低于平均水平。

　　然而，这些症状是暂时的还是永久性的，目前还不得而知。研究团队发现，一些患者的症状会有所改善，但大多数人的症状还在持续；更令人惊讶的是，许多患者还会再次感染新的变异毒株，随后表现出的症状比第一次感染时更严重。

　　该研究共同通讯作者、巴西神经科学和神经技术研究所教授 Clarissa Yasuda 表示，鉴于目前的情况，我们认为纵向随访对于理解神经精神改变随时间的演变至关重要，并将这一理解作为开发靶向疗法的基础。

　　该研究还对新冠肺炎死亡患者的脑组织细胞和体外培养的星形胶质细胞进行了研究，以从生化角度分析感染病毒后如何影响中枢神经系统细胞。结果显示，与未感染的人相比，感染新冠病毒的患者的大脑星形胶质细胞中各种生化途径发生了变化，特别是与能量代谢相关的途径。

　　接下来，他们在实验室感染培养的星形胶质细胞中重复了蛋白质组学分析，并得出了与尸检研究相似的结果，同样显示了能量代谢功能障碍。

　　由于星形胶质细胞代谢是支持神经元功能的关键，星形胶质细胞代谢的改变可能间接影响了神经元。代谢组学分析结果显示，星形胶质细胞中由新冠病毒感染引起的最关键的变化之一是丙酮酸和乳酸水平的降低。乳酸输出是星形胶质细胞代谢支持神经元的方式之一，神经元会将其作为能量来源。因此，这证实了葡萄糖代谢的改变。

　　体外分析显示，细胞培养基中的乳酸水平正常，但细胞内部的乳酸水平下降。这意味着，即使削弱了自身功能，星形胶质细胞依然在努力维持对神经元的能量供应，但导致的结果是，星形胶质细胞的线粒体功能发生了改变，从而潜在影响了谷氨酸等神经递质在大脑中的水平。

　　除了在感染新冠病毒的星形胶质细胞中观察到可能导致神经元功能障碍的代谢变化外，研究团队还发现感染病毒会在星形胶质细胞中引发神经毒性分泌表型，随后释放可溶性因子，降低了神经元的活力，并进一步导致神经元死亡增加。此前在新冠肺炎患者中观察到的皮层厚度变化可以用神经元死亡以及其他机制来解释。

　　由于星形胶质细胞易感染新冠病毒，研究团队探索了允许病毒进入的受体。他们使用蛋白质组学分析表明，星形胶质细胞不表达 ACE2 ，但它们表达 NRP1，NRP1能够显著增强新冠病毒感染能力。

　　总之，这项研究结果与此前的模型研究结果一致，证实了新冠病毒能够到达患者的大脑中枢神经系统，通过与 NRP1 相互作用感染星形胶质细胞，继而损害神经元功能和活力。因此，这些发现可能为治疗新冠肺炎导致的精神症状提供了一条捷径。